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罕见病研究的未来十年:国际罕见病研究联盟的展望(上)

分类:
行业动态
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发布时间:
2018/05/04
【摘要】:
在庆祝前所未有进步的同时,IRDiRC意识到巨大的需求与机遇,并制定了未来十年新的全球罕见疾病目标。

抱着对罕见疾病研究已经到了关键时刻的认识,国际罕见病研究联盟(IRDiRC)于2011年成立。一些案例显示,罕见疾病可以被诊断,新的治疗方式可以被成功地开发和批准,而这些进步可以挽救病人的生命,改善病人的生活质量。政府科研基金、公司、科学家和患者宣传团体都展现出了他们对于促进罕见疾病研究的决心和成绩。然而,这些工作大多是分散的,每个组织、每个国家和每个疾病研究人员常常追求独立而又带有重复性的工作解决方案。

 

 

罕见疾病有数千种,其中绝大多数都没有获得批准的治疗方法,许多患者需要经历长达数十年的诊断过程。“罕见疾病问题”的这种规模使得积极从事罕见病研究的相关人士意识到开展罕见病研究的全球合作的时机已经到来,利用一些前人的经验,最大限度地在全世界范围内发挥对罕见疾病研究的产出。IRDiRC的最初目标是致力于实现两个总体。

 

 

目标:在2020年以前,为200种新疗法的研发作出贡献以及为能够使多数罕见疾病得到诊断的方法做出贡献[1]。想要了解更多关于联盟的历史,管理以及联盟的初始阶段,请参阅随附的IRDiRC头六年工作回顾[2]。

 

在过去的六年间,全球范围内对罕见疾病的研究,包括由IRDiRC所推动的,得到了显著的增长。基于此,联盟所提出的在2020年前推动200种新疗法的目标已在2017年初提前完成,比原定目标提前了3年,而在2020年前诊断多数罕见疾病的目标也已并不遥远。在2017年2月在巴黎举行的第三届IRDiRC会议上我们庆祝了这些成就[3]。

 

2017年会议之前的6年对罕见疾病研究领域以及罕见病患者来说真是非比寻常。许多国家开始建立或扩大重大国家公共部门以专注于此方面的研究,其中最显著的包括来自美国国立卫生研究院(NIH)、欧盟委员会(EC)和新成立的日本医疗机构研究与开发(AMED)。政府部门、科学界、工业界和罕见疾病患者之间的共同合作早已不再是例外,而是惯例。IRDiRC长期以来积极倡导,提高公众对于罕见疾病的认识,让大家了解到罕见病研究的需求,以及建立合作平台为病人提供合理的数据共享的需求。这也显然引发了在患者和患者组织自筹科研经费基础之上,政府部门和私人机构对罕见病研究领域投资基金的显著增加。IRDiRC已经帮助催化了几个重要的举措,使得科研工作者之间增进了合作,并提高患者参与科研项目,成为其中建设性伙伴的能力[2,4]。

 

与这些发展同样令人满意的,是那些引领全球罕见疾病研究领域的领导者已经充分意识了目前所面临的巨大挑战:那就是使所有的罕见病患者获得准确而及时的诊断结果,有得到批准的治疗方法,能够接受这些治疗,并实现他们的生命周期和生活质量的改善;总之,就是能够过上最好的生活。

 

能够诊断大多数由编码基因组中基因突变引起的罕见疾病的检测方法正在被开发,包括基因型-临床症状的相互关系,以及发现新的致病基因。尽管如此,在实际生活中大多数患有罕见疾病的患者常常会在医疗体系中花费数年的时间才能得到正确的诊断。对于一些知之甚少的罕见疾病,二代基因组学和数据共享加速了新的致病基因的发现,以及随后的新的诊断。然而最新的迹象表明,疾病基因的发现速度现在正在放缓,因为剩余的未解决的疾病可能更为复杂[5]。要应对这些更高层次的复杂问题,新的方法,尤其是那些能够更好地解决基因组非蛋白质编码区域的方法,需要被更多的开发。

 

近年来罕见病新药的研发速度有所增加,使得人们对这个领域相对充满信心。然而,不容否认,94%的罕见病依然缺乏已被批准的治疗方法[6,7]。每年,那些本无药可治而通过新审批治疗方法的罕见疾病依然很少。即使存在有效的治疗方法,病人获取资源的不公平现象依然很严重。此外,通过依赖市场销售以收回药物研发成本的研发模式尚未被证明适用于罕见疾病,尤其是那些全世界只有数百人甚至更少的人患病的疾病。要解决这些药物研发的问题,在全世界范围内综合性治疗罕见疾病,新的方法包括大数据研究和再利用,以及新的投资药物研发并涵盖治疗费用的模式是非常有必要的。

 

在庆祝前所未有进步的同时,IRDiRC意识到巨大的需求与机遇,并制定了未来十年新的全球罕见疾病目标。通过长达一年的协商,IRDiRC所设定的目标包括实现所有科学上可能实现的“短期目标”,以及挑战目前看来不可能的“长期目标”,因为患者正在等待而“时间等于生命。”[8]

 

 

IRDiRC:2017-2027

 

  • 目标制定过程

为确保听取所有利益相关方的意见,设立一系列宏大而可实现的IRDiRC未来十年的目标愿景,我们经过了一个长达一年,多步骤,有目标可循的过程。

 

首先,我们就罕见病领域的关键问题和解决方案向IRDiRC下属成员组织,以及IRDiRC科学委员会中来自学术界、患者组织、生物制药行业和监管机构的非会员代表征集了广泛的意见。讨论的三个科学重点领域包括诊断,基础/跨学科研究和治疗手段。所征集的数百个想法经过分组和整理,通过网络及面对面的讨论,然后投票决定哪些是最重要的需求。基于这个过程,我们制定了一系列备选目标,以及推进这些目标需要实施的行动和衡量进展的指标。在2017年2月在法国巴黎举行的IRDiRC内部会议中,这些候选的目标、行动和指标由IRDiRC成员进行了进一步的完善。在随后的公开IRDiRC会议上,这些目标向更大的罕见病领域进行了公示,为进一步完善IRDiRC未来十年的愿景和目标征求反馈意见、讨论和问题。这个积极的、动态的、向公众告知的过程调动了更广大的公众参与到我们的目标制定中来,同时也增进了大家对IRDiRC致力于实现科学界在未来十年对于罕见病患者的承诺的期待和积极性。会议结束后,最终的IRDiRC愿景和2017-2027目标正式通过了IRDiRC联盟大会的表决。

 

  • 框架

 

鉴于IRDiRC在学科、受众以及地理位置等诸多方面具有广泛性,IRDiRC的目标制订流程也采用了相当宽泛的系列标准。首先,该流程应用了“SMART”标准,即要求候选目标具体化(Specific)、可评估(Mesurable)、可达成(Achievable)并具有现实性(Realistic)以及时效性(Timely)。同时,这些目标应当处于IRDiRC的科研范畴之内。在大胆革新之余,对于不同背景的相关人员和读者,应当做到简单易懂。因此,目标的制订需要在四个层面上进行——愿景(Vision)、目标(Goal)、行动(Activity)及评估指标(Metrics)。

 

愿景(Vision)是IRDiRC对最终状态的总体陈述,决定着所有行动的方向;它是远大的理想而非受制于时间的阶段性成果。阶段性目标(Goal)是IRDiRC对未来十年的承诺,它大胆而清晰地阐述了即将取得的成果,其目的是促进愿景的实现。行动(Activities)是IRDiRC为实现阶段性目标而进行的相互独立的短期项目,行动列表将根据先前的成功和失败案例不断调整。评估指标(Metrics)将会评价并追踪行动的进展,以保证责任到位和项目推进。IRDiRC的愿景、2017-2027年的阶段目标、行动示例和评价指标见下文。

 

IRDiRC的愿景:让所有罕见病患者在就诊后的一年之内获得精准的诊断、护理和治疗

 

IRDiRC对该愿景的理想化有清晰的认识;IRDiRC还了解这一愿景的某些方面已经超出了科研范畴。然而,IRDiRC也相信,在所有相关方的投入、互助和协作下,这一愿景是可以实现的。因此,愿景中所包含的挑战是有意为之,目的是激励IRDiRC所属范围之内和之外的广大罕见病相关社群,不仅致力于实现世界范围内的诊断和治疗,而且确保这些医学干预措施惠及所有罕见病患者,并对他们的健康和生活质量产生积极的影响。

 

IRDiRC在2017-2027年的阶段性目标

 

为促进愿景的实现,IRDiRC成员承诺在接下来的十年内实现三个目标,其具体内容、理论基础、所面临的挑战及机遇现详述如下。

 

目标一:所有在医学界已有先例的疑似罕见病病例,将在初诊后的一年内得到诊断;所有目前未确诊的病例将进入全球协作下的诊断和研究流程

 

近期数据表明,约半数的罕见病疑似病例未受到诊断,而已确诊病例的平均诊断周期约为5-6年[9,10],最长的甚至要等待数十年。新型诊断方法,如二代测序(next-generation sequencing,NGS)的临床应用,可以使一些分子机制已知的罕见病的实验室检测周期缩短至数周。每个未诊断的罕见病都可能开拓新的生物学研究领域,而随着新的致病基因和致病变异发现数量的增多,诊断领域也相应地不断拓展。

 

现在,世界范围内的研究者、临床医生和患者应当通力合作、共同探索罕见病病因学,并向实现所有罕见病的诊断并普及高效诊断方法的目标作出最后冲刺。在接下来的十年内,IRDiRC将合作推出一套诊断系统,使得疑似罕见病患者能够在初次就诊后的一年内获得诊断而无需经历数年的漫长诊断周期。达成该目标所面临的困难主要是操作性的,包括唤起公众和医生的意识、实现医疗系统内的高效转诊,以及满足临床医生和研究者对专业意见和数据全球化高效共享的需求。

 

  • 罕见病机理的研究

 

那些全外显子测序(whole exomes sequencing,WES)无法确诊的病例表明,有更多的疾病基因和变异有待发现,因此必须加速研究进程。到目前为止,多数已知疾病变异位于基因组的编码区间内,而人们对非编码区域变异和结构变异在疾病当中扮演的角色仍然知之甚少。[5]这显示出人们对于能够补充全外显子测序的其他技术的需求,例如全基因组测序(whole genome sequencing,WGS)、长片段测序(long read technologies)和转录组测序(transcriptome sequencing)等能够更加有效地检测非编码区和结构变异的技术。

 

此外,对基因变异的解读仍需随着在生物信息学、分析算法和数据共享等领域的发展而不断改进。应当广泛接受并使用数据标准和术语(例如人类表型术语集【Human Phenotype Ontology,HPO】[11]和Orphanet罕见病术语集【Orphanet Rare Disease Ontology,ORDO】)[12],普及自动化共享表型和基因信息的数据共享平台和工具(如Matchmaker Exchange[13]和 RD-Connect[14]),从而将测序结果转化为诊断时的有用信息。同时还应开展大规模的功能性研究,以辅助对基因变异的解读和数据共享。

 

  • 患者就诊的便利性

 

在初次就诊后,罕见病患者常常需要花费相当长的时间试图寻找拥有相应专业知识的专家以判断症状和采取正确的诊断方法。为患者提供相关医学专家和诊断实验室的全面而便利的信息可以缩短这一过程。同时,应尽量降低测序和分析的花费以减少患者负担。最后,应当对诊断效用、临床效用和投入-效益关系进行大量的数据采集和分析,这有助于基于测序的诊断费用被纳入更多医疗保险公司的保险范围。

 

  • 面向未确诊病例的国际合作

 

事实证明,在科研环境中,更全面的测序、数据分析和共享更容易得到实现,而这也更有利于未确诊病例得到确诊。因此,有必要建立临床和科研实验室之间的全球关系网,共同解决未确诊病例。在理想情况下,在临床试验伊始就应当获取适当的知情同意书,包括对科研和数据共享的规定。用于测序和其它基因组学测试等后续试验的样本应当被收集并保存在恰当的数据资料库中。如果没有大规模协作项目的支持,这些操作大都难以实现。若初次测序后没有作出诊断,则应当立即将数据通过全球关系网转移至适合的专家手中进行后续研究,并及时对结果进行反馈。由NIH“未确诊疾病项目”(UndiagnosedDiseases Program,UDP)衍生而来的未确诊疾病国际网络(UndiagnosedDiseases Network International,UDNI)[15]便是一个致力于此的项目。与UDNI和UDP的合作将为复杂的病例带来重点关注,而专家意见的综合提高了诊断的成功率,这是制订最佳个体治疗方案所迫切需要的。IRDiRC还鼓励与国家项目间的合作,例如日本“罕见病与未确诊疾病研究计划”(JapaneseInitiative on Rare and Undiagnosed Diseases,IRUD),从而获取更多知识和实现更广泛的数据共享,加快实现对患者的诊断。

 

  • 加强医疗培训,促进患者参与

 

为了更好地利用飞速发展的技术、网络和工具,应当对医生进行培训,同时加强患者及其亲属的参与。例如,可以开设不同难度的罕见病和新型诊断方法相关课程,对包括医生和患者在内的各类终端用户群体进行知识培训。应当持续帮助患者在科研和临床网络中的参与。

 

  • 评价指标

 

人类孟德尔遗传在线数据库(Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM)[17]和Orphanet[18]将持续为监测新疾病和新致病基因提供可靠的数据支持。诊断所需时间可以通过对专科医生、临床实验室和患者组织的调查获取,或者在罕见病网络中进行有针对性的取样。

 

本文由中国罕见病网编译,转载请在文章开头注明出处。

 

-----未完待续------