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罕见病百科

先天性胆酸合成障碍

先天性胆酸合成障碍

【摘要】:
先天性胆酸合成障碍是由胆酸合成过程的任何一个酵素异常,导致胆酸无法合成所造成, 目前已发现三种以上的胆酸合成异常疾病

病因

胆酸(Bile acids)为体内的生理清洁剂(biological detergents),于肝脏中从胆固醇经由固醇核(sterol nucleus)的改变(modifications)及其侧链的氧化步骤合成而来,整个过程包括许多复杂的代谢路径,胆汁由肝脏分泌, 经由胆道排出至小肠, 主要可帮助脂肪及脂溶性维生素的吸收。

人体所合成的两种重要胆酸:鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid)与胆酸(cholic acid),能活化胆汁传送帮浦,促进胆汁流通。当胆酸代谢发生异常时,将抑制胆小管的胆汁传送帮浦,造成胆汁郁积,及血浆中结合胆红素(bilirubin)升高。

先天性胆酸合成障碍是由胆酸合成过程的任何一个酵素异常,导致胆酸无法合成所造成, 目前已发现三种以上的胆酸合成异常疾病;最常见的一种,主要是由位于第十六号染色体短臂上的HSD3B7 (3-beta-hydroxy-delta-5-C27-steroid oxidoreductase)基因缺陷,而造成3β-hydroxy-Δ5-C27-steroiddehydrogenase(简称:3 β-脱氢酶; 3 β-dehydrogenase)功能不足。3 β-脱氢酶(3 β-dehydrogenase)在合成胆酸的过程中,主要负责将7α-hydroxycholesterol转化为7α-hydroxycholest-4-en-3-one,当此一酵素功能不足时,将可能使上游7α-hydroxycholesterol及其他毒性物质的堆积,进而造成肝脏的损伤及病变。

分泌至肠道中的胆酸减少,也会妨碍脂肪与脂溶性维生素的吸收,因此先天胆酸合成障碍的新生儿患者,常发生严重的维生素K缺乏性出血、或因低血钙造成严重的佝偻症,其他可能出现生长迟缓、脂肪性腹泻,肝脏衰竭或渐进性的肝内胆汁滞留等表征,患者通常于一岁内发病;若未经诊断治疗,将进而造成肝硬化和肝功能衰竭。经由鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid)和胆酸治疗,则可能改善肝脏功能。

 

症状

渐进性肝病

胆汁滞留

黄疸

肝硬化

尿中缺乏鹅去氧胆酸成分

血浆中缺乏鹅去氧胆酸成分

尿中缺乏胆酸成分

血浆中缺乏胆酸成分

尿中含有不正常的胆酸前驱物

粪便颜色较淡

尿液颜色较深

肝肿大

脾肿大

粪便油腻

血中胆固醇偏低

维生素A, D, E, K 缺乏

血清胆红素升高

肝功能异常

佝偻病、软骨病

生长迟缓

出血倾向

肠道吸收不良

诊断

此症的发生相当少见,临床表征亦相当多样化;当患者初次就医时,往往可能被认为是其他的肝脏疾病而被忽略。

在确认诊断上,可经由血液或尿液进行胆酸等相关代谢物质的检测。患者血中总胆酸含量偏低,3β, 7α-dihydroxy-5-cholestenoic acid3β, 7α-dihydroxy-5-cholenoic acid (3-sulphate)3β,7α,12α-trihydroxy-5-cholenoic acid (3-sulphate)数值可能升高。

并可经皮肤切片培养细胞进行3 β-dehydrogenase的酵素分析。

治疗

若未经治疗,3 β-dehydrogenase缺乏的患者可能在5岁前即因肝硬化等并发症而死亡,而症状较轻微者,可能到了20岁后才渐渐表现出慢性肝炎的症状。一般来说,患者的治疗情形,端视其疾病严重度及开始治疗的时间而定。

治疗方式为予以鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid)或胆酸(cholic acid)的补充疗法,并矫正脂溶性维他命缺乏的情形;当因维他命K缺乏而导致凝血功能障碍并有出血之虞时,可能需接受紧急的医疗处置。但在长期接受胆酸的补充治疗之后,患者通常即不需额外接受脂溶性维他命补充。

在治疗成效上,胆红素(bilirubin)小于120μMAST低于260 U/l的患者,在接受鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid)治疗后,通常能在4周内显着地改善其症状和肝功能,并于4个月内经肝切片检查发现其改善情形。一般鹅去氧胆酸的初始剂量为12-18毫克/公斤/天,在治疗2个月后,则可再调为9-12毫克/公斤/天。

对于严重肝功能损伤的患者,通常需考虑合并给予胆酸(cholic acid)和鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid)。胆汁酸补充疗法(Bile-acid-replacement)的作用机转可能是经由增加胆汁流量(进而直接减少胆汁郁积),及抑制胆固醇7α -羟化脢(cholesterol 7α-hydroxylase)的活性(进而减少累积的潜在有毒代谢产物7α-hydroxycholesterol)

在经由胆酸治疗后,多数患者通常能经血液检查显示恢复正常的肝脏功能,但即使如此,有些患者的肝脏病变仍有可能恶化并进而造成肝硬化,而需接受进一步的肝脏移植手术。