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罕见病百科

Alport综合征

Alport综合征

【摘要】:
Alport综合征又称遗传性肾炎,是最常见的遗传性肾脏病之一,临床主要表现为血尿、进行性肾功能减退,部分患者伴随着感音神经性耳聋和眼部异常等。

概述

Alport综合征又称遗传性肾炎,是最常见的遗传性肾脏病之一,临床主要表现为血尿、进行性肾功能减退,部分患者伴随着感音神经性耳聋和眼部异常等。1902Guthrie描述了几例家族性特发性血尿患者并认为是从母亲遗传而来,1927Alport首次将血尿和神经性耳聋联系起来并发现该病的严重程度和性别相关,1954Sohar首次描述了视觉的异常,1961Williamson提议将临床上表现为血尿、耳聋,又具有明显的遗传倾向、自然病程有显著的性别差异的疾病命名为Alport综合征。

病因

Alport综合征的病因是由于编码Ⅳ型胶原不同a链的基因突变所致。Ⅳ型胶原是一种主要分布于基底膜的细胞外基质蛋白成分。目前已知Ⅳ型胶原分子结构的a链至少有6种,分别命名为a1(Ⅳ)~a6(Ⅳ)链。正常情况下a1(Ⅳ)和a2(Ⅳ)链存在于所有组织的基底膜,而a3(Ⅳ)~a6(Ⅳ)链仅存在于一定组织的基底膜中。如:在肾脏,肾小球基底膜、系膜区、肾小囊、肾小管基底膜以及血管基底膜中均分布有a1(Ⅳ)和a2(Ⅳ)链;而a3(Ⅳ)、a4(Ⅳ)和a5(Ⅳ)链仅分布于肾小球基底膜、肾小囊和远曲小管及集合管的基底膜,系膜区和血管基底膜缺乏这三种链;a6(Ⅳ)链仅见于肾小囊和远曲小管及集合管的基底膜。皮肤基底膜中含有a1(Ⅳ)、a2(Ⅳ)、a5(Ⅳ)和a6(Ⅳ)链,缺乏a3(Ⅳ)和a4(Ⅳ)链。此外,a1(Ⅳ)和a2(Ⅳ)链分布于整个眼部及耳部的基底膜,而a3(Ⅳ)~a5(Ⅳ)链则选择性地分布于眼部的晶状体囊、角膜后弹力层(Descemet膜)、玻璃膜(Bruch膜)、内界膜,以及耳部的耳蜗螺旋缘、螺旋凸、内沟、外沟、血管纹和基膜中。

 编码上述6种Ⅳ胶原a链的基因被分别命名为COL4A1~COL4A6,分成3对分别定位于3条染色体上。其中,COL4A1COL4A2定位于13号染色体的q34COL4A3COL4A4定位于2号染色体的q37COL4A5COL4A6定位于X染色体的q22X连锁显性遗传型Alport综合征因COL4A5基因突变或COL4A5COL4A6两个基因突变所致,常染色体隐性遗传型和常染色体显性遗传型Alport综合征均由COL4A3COL4A4基因突变所致。

自检

如果血尿发生早,伴蛋白尿、肾功能异常,眼或耳部异常,特别是有肾脏病家族史,提示遗传性肾脏疾病可能,应及时于遗传性肾脏疾病门诊就诊,进行相应化验检查,以早期明确诊断。

症状

Alport综合征的临床表现主要包括肾脏表现、听力障碍和眼部异常几个方面。

肾脏表现主要有血尿、蛋白尿和肾衰竭。血尿最常见,而且血尿大多为肾小球性血尿。X连锁遗传型的男性患者表现为持续性镜下血尿,外显率为100%。大约67%Alport综合征男性患者有发作性肉眼血尿,其中许多人在10~15岁前肉眼血尿可出现在上呼吸道感染或劳累后。X连锁性女性患者90%以上有镜下血尿,少数女性患者出现肉眼血尿。几乎所有常染色体隐性遗传性型的患者(不论男性还是女性)均表现血尿;而常染色体隐性遗传型的杂合子亲属,大约50%~60%、至多80%出现血尿。X连锁型Alport综合征男性迟早会出现蛋白尿。蛋白尿在小儿或疾病早期不出现或极微量但随年龄增长或血尿的持续而出现甚至发展至肾病水平。肾病综合征的发生率大约为30%~40%。同样高血压的发生率和严重性,也随年龄而增加,且多发生于男性患者。X连锁型Alport综合征男性患者肾脏预后极差,几乎全部将发展至终末期肾脏病,进展速度各家系间有差异,通常从肾功能开始异常至肾衰竭大约5~10年。但各家系中男性患者出现肾衰竭的年龄不同。部分X连锁型Alport综合征女性患者也会出现肾衰,至40岁大约12%60岁以上大约30%~40%的患者出现肾功能衰竭。许多常染色体隐性遗传型的患者于青春期出现肾衰,30岁前几乎所有患者均出现肾衰。常染色体显性遗传型的患者临床表现相对轻些。

听力障碍主要为感音神经性耳聋,听力障碍发生于耳蜗部位。耳聋为进行性的,耳聋将渐及全音域,甚至影响日常的对话交流。X连锁型Alport综合征中男性发生感音神经性耳聋较女性多,而且发生的年龄较女性早。而常染色体隐性遗传型Alport综合征约2/3的患者于20岁前既表现出感音神经性耳聋。

眼部病变包括前圆锥形晶状体、黄斑周围点状和斑点状视网膜病变及视网膜赤道部视网膜病变。前圆锥形晶状体表现为晶状体中央部位突向前囊,患者可表现为进行性近视,甚至导致前极性白内障或前囊自发穿孔,多于20~30岁时出现。确认前圆锥形晶状体常需借助眼科裂隙灯检查。黄斑周围点状和斑点状视网膜病变和视网膜赤道部视网膜病变表现为暗淡、甚至苍白的斑点状病灶,最好用视网膜摄像的方法观察,这种病变常不影响视力,但病变会伴随肾功能的减退而进展。大约60%~70%X连锁型男性、10%X连锁型女性以及约70%的常染色体隐性遗传型Alport综合征患者会有眼部病变,而且视网膜病变常与耳聋和前圆锥形晶状体同在,但视网膜病变发生的较前圆锥形晶状体早。

其他少见表现有AMME综合征(伴有血液系统异常的Alport综合征,该综合征表现为Alport、精神发育落后、面中部发育不良以及椭圆形红细胞增多症等)和弥漫性平滑肌瘤(某些青少年型Alport综合征家系或患者伴有显著的平滑肌肥大,受累部位常为食管、气管和女性生殖道等)。

诊断

为了快速、简便是、经济的诊断Alport综合征,为广大患者服务,北京大学第一医院儿科肾脏病专业组建立了通过皮肤活检,快速诊断Alport综合征的系列方法。

以往典型的Alport综合征主要根据临床表现、阳性家族史以及电镜下肾组织的特殊病理变化可作出诊断,其中肾组织的电镜检查一直被认为是确诊该病的重要和唯一的依据。国外专家曾提出“四项诊断指标”,如果血尿或慢性肾衰或二者均有的患者,符合如下四项中的三项便可诊断:①血尿或慢性肾衰家族史;②肾活检电镜检查有典型病变;③进行性感音神经性耳聋;④眼病变

目前可以通过基因突变分析、皮肤和/或肾脏Ⅳ型胶原表达分析等进行Alport综合征诊断。各种遗传型Alport综合征致病基因的发现和基因结构的确定,为Alport综合征的诊断开辟了新的思路和途径,特别是基因诊断技术。筛查、分析X连锁型Alport综合征家系的COL4A5基因,可以提供确切的遗传学信息,不但服务于遗传咨询,也是目前唯一确定无症状的基因携带者的方法,并使X连锁型Alport综合征的产前诊断成为可能。而筛查、分析COL4A3COL4A4基因,可以从基因水平诊断常染色体隐性和显性遗传型Alport综合征,并且有助于和薄基底膜肾病进行鉴别,该病也是因COL4A3COL4A4基因突变所致,为常染色体显性遗传,预后较好。

北京大学第一医院首先在国内开展皮肤活检技术,诊断Alport综合征的新方法。只需要取一块直径3毫米的浅表皮肤组织,其中一半用于免疫荧光染色Ⅳ胶原a链分析,快速诊断或除外Alport综合征;另一半用于培养皮肤成纤维细胞或直接提取RNA,从基因水平对Alport综合征进行诊断。相对于肾穿刺活检,皮肤活检危险、痛苦更小,更易于被广大患者和家属接受,且整个过程操作简单、创伤小、花费少而更有效。

治疗

目前可以对Alport综合征进行尝试性治疗。包括药物治疗、肾移植和基因治疗等。药物干预的目的在于控制尿蛋白,延缓病程的进展,尽可能延长病人的生存期。已用于Alport综合征试验性治疗的药物有血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、醛固酮受体阻断剂和环孢霉素A等。而Alport综合征患者进展至终末期肾脏病者,透析治疗可以维持生命,肾移植是有效的治疗措施之一。理论上对Alport综合征进行基因治疗是可行的,但目前基因治疗仍存在一系列问题,因此Alport综合征的基因治疗用于临床目前尚不成熟。目前所有治疗的目的主要为延缓病程,改善生存质量,尚不能根治或治愈,因此早期诊断、携带者检测及产前诊断尤为重要。

预后

X连锁型Alport综合征男性患者肾脏预后极差,几乎全部将发展至肾衰竭,进展速度各家系间有差异,通常从肾功能开始异常至肾衰竭大约5~10年。但各家系中男性患者出现肾衰竭的年龄不同,因而有些作者根据家系中男性发生肾衰竭的年龄将Alport综合征家系分为青少年型(31岁前发生)和成年型(31岁以后)。X连锁显性遗传Alport综合征女性患者预后相对较好,可正常生育(需要指出的是妊娠可能引发或加重肾功能损害,但分娩后多可恢复)。部分X连锁型Alport综合征女性患者也会出现肾衰竭,至40岁大约12%60岁以上大约30%~40%的患者出现肾衰竭。总体来说,X连锁型Alport综合征女性患者临床表型较男性患者轻且差异很大。而且X连锁显性遗传Alport综合征女性患者(如母亲),如果没有肉眼血尿、大量蛋白尿、听力异常和肾功能异常,虽然不应该为首选但还是可以作为患儿肾移植的供者。