张松筠：与你相伴，一路同行

2018年2月28日是第十一届国际罕见病日，在这个特殊的日子，作为关注并致力于内分泌代谢罕见病研究的临床医生，愿与大家分享自己的些许体会。

罕见病，不罕见

首先从这个特殊的日子谈起，国际罕见病日最早由欧洲罕见病组织定为2月29日， 以这个每1461天才出现在日历中1次的日子意寓罕见病之“罕见”。后来，经各国一致同意改为每年2月的最后1天。

顾名思义，罕见病是指发病率很低、很少见的疾病。然而，目前国际确认的罕见病达7000种，约占人类疾病的10%，全球有超过3亿的罕见病患者。虽然中国没有罕见病的确切发病人数，但由于人口基数大，按国际方法计算，中国有数千万的罕见病患者。面对这样的数字，我们说罕见病绝不罕见！

让我真切感受到“不罕见”是从接触卟啉病人开始的。多年前，我确诊了我们科第1位急性间歇性卟啉病（AIP）患者，AIP为罕见病，发病率5/10万，之前我仅在北京协和医院进修时见过1例。然而，随诊时，病人告诉我，她已联系到石家庄十多位AIP病友。这么多？一阵惊愕后，反应过来，石家庄一千万的人口，应该有500多AIP患者呢！然而，其他的患者在哪里？

比罕见病更罕见的，是诊治罕见病的医生

由于罕见病发病率低，常常缺乏特异性临床表现，不少医生对于罕见病的认知有限，从而导致严重的误诊与漏诊。国外报道的罕见病误诊率为44%，国内则超过60%，有的疾病甚至在90%以上。据报道中国罕见病患者平均确诊时间超过5年，确诊费用高达5万元。可以想象，大量罕见病患者因无法确诊，辗转于各大医院，接受着不适宜的治疗，甚至至死未能确诊。‘

一位肢端肥大症患者对我说，我从上高一开始手胀脚胀，动辄冒汗，浑身不适。妈妈带我看病无数次，去过各大医院，看过西医中医，都没能查出毛病。直到我大学毕业上班第二年，出了车祸，去查头颅CT，才发现了垂体瘤，已经是超过4cm的大腺瘤，严重包绕颈内静脉，手术已无法完全切除！为什么我看过那么多医生，尽然没有一个认识这种疾病，一耽误就是8-9年，错过了治疗的最佳时机？

一位卟啉患者，23岁的女孩，从发病到确诊2年间，因腹痛住院8次，差点开腹手术，155cm的个头，瘦到35公斤，四肢软瘫，轮椅入院。这不是最糟的，她的很多病友都在确诊前误诊为阑尾炎、胆囊炎且手术切除了阑尾与胆囊。一位病友，3年里切了阑尾、胆囊，外加一次痔疮手术，直至全身瘫痪来到北京协和医院才得以确诊。然而，确诊至今6-7个月，仍是全身瘫痪，再次站起来的希望非常渺茫....这是一位年仅26岁的年轻妈妈，孩子3岁。一位漂亮的花季女孩，16岁，腹痛伴上肢抖动入院，按癫痫治疗，病情迅速加重，很快瘫痪，呼吸机麻痹上了呼吸机，好在转上级医院，确诊卟啉病，保住性命。

每每讲起这些病人，都有心痛到窒息的感觉。其实肢端肥大症面容的画像在诊断学教科书里就有；其实卟啉的诊断真心没有那么复杂，遇到与体征不相符的腹痛，累及神经系统，又与月经相关，想到卟啉，观察尿色，或者简单的在阳光下或紫外灯下晒晒尿就好……然而很多医生甚至高年资医生说，从没听说过卟啉病。然而在美国，卟啉是要求每个内科医师掌握的急症。

所以，罕见病难确诊，相关专业人才缺乏是根本。目前，我国罕见病专业人才主要集中在北京、上海等大城市的大医院，且数量不多。医学人才培养的重点又放在常见病、多发病，忽视了罕见病。培养更多罕见病专业人迫在眉睫，或许在住院医师规范化培训中强调罕见病知识，弥补学院教育的不足，让更多医生掌握罕见病知识，提高诊治能力，是减少罕见病漏诊和误诊的重要措施。

然而，对于普通如我的临床医生，又能为这一人群做些什么？思索很久，我的答案是，尽我所能传递我所掌握的罕见病知识。我以病例回顾的形式将多种卟啉病的诊治策略投到医学杂志，希望更多医生看到、学到。将卟啉病知识包括新近的指南做成幻灯，在医院内、在省内、省外各种学术会议上讲解。看到与会医生聚精会神的聆听、记录，心中甚是安慰，应该有患者因我的努力，少走弯路吧！此外，完善的检查项目是疾病诊断的基础。在我的努力促成下，河北医科大学第二医院特检科增设了卟啉病相关生化检查项目，使得疾病确诊更加便利。

罕见病的正确诊断，源自基因检测结果的精确解读，后者需要更专业的人才。

由于超过80%的罕见病是染色体或基因异常所致，临床遗传学诊断技术对于确诊罕见病十分关键。近些年基因检测技术得到飞速发展，促使罕见病的诊断率明显提高，确诊时间缩短，确诊成本降低。但是，随之而来的问题是如何解读大量基因检测结果，谁来解读？

一位医生拿着一份临床表现非常典型的红细胞生成性原卟啉病（EPP）患者的基因检测报告说，这位患者的EPP诊断不能成立，原因是仅检测到FECH基因的一个杂合突变，而EPP为常染色体隐性遗传。于是我联系基因公司，请求他们检查原始数据，是否看到亚等位基因突变(IVS3-48T/C)，答案是有但认为是人群多态性而未予报告。我向他们解释，EPP最常见的分子基础就是由父母一方遗传的FECH基因突变和从父母另外一方遗传的亚等位基因突变(IVS3-48T/C)的复合杂合体。于是基因公司补充了报告。当时很庆幸自己熟悉EPP的遗传基础，不然，一定会被基因公司的错误解读所误导。

 在欧美，患者的遗传咨询是由受过专门培训的临床遗传学家与遗传咨询师来进行。在中国，这两种专业体系尚未建立。做遗传学研究的人不懂临床，做临床的人不懂遗传学技术及临床遗传学。于是限制了基因检测结果的解读能力，更无法给遗传病患者，特别是罕见病患者提供正确的临床意见。我们期待这两个学科的建立，从而保障罕见病医学人才的供给。

罕见病问题既是医学问题，亦是社会问题，问题解决的最大动力来自于罕见病的患者组织。

确保处于劣势的少数人的权益是社会文明最重要的标志，对弱者的关怀和保护是人类特有的道德法则，对罕见病的救助更体现了一个社会的良心。所以，罕见病不只是医学问题，更是一个亟需解决的社会问题。

值得高兴的是，近年来，人们对某些罕见病的关注度已经远远超过从前。卫计委成立了“罕见病诊疗与保障专家委员会”；中国将首次发布“罕见病”国家名录；罕见病用药上市提速；“同情用药”制度的建立提上了日程。

诸多经验表明，罕见病患者组织是推动罕见病问题解决的最大的动力来源。有了患者组织，患者可以相互联系、相互支持，共同争取自己的权益。值得庆幸的是，中国已经有了不少罕见病患者组织，如蝴蝶宝贝关爱中心、美儿SMA关爱中心、小胖威利关爱中心...而黄如方先生创办的“罕见病发展中心（CORD）”为这些患者组织的成立提供很好的平台,很多帮助。了解到这些，我萌发了促成卟啉病患者的想法，给这些无助的卟啉病患者一个家，或许是对他们最大的帮助。

几经周折，2017年12月16-17日，卟啉关爱中心终于在病友们不懈努力下，在罕见病发展中心（CORD）的帮助下成立并成功举办了第一届病友交流会。看到卟啉病友们一方面认真聆听专家讲座，积极学习卟啉病知识；一方面为组织发展壮大，为病友就医购药争取更多途径而集思广益，荐言献策，心中无比快乐幸福……

解读罕见病奥秘，向罕见病人致敬

罕见病是我们每个人在面临生命传承时所承担的几十万分之一的风险，这个概率对于每一个人都一样，只是罕见病人不幸获取了坏的基因突变，成了折翼的天使。

罕见病是遗传学上的难题，有人形容它是“生命程序某段代码被黑客黑了” ，研究人员除了发现引发疾病的相关基因，还要探讨启动和关闭这些基因的机制。从研究角度看，罕见病是疾病最好的模型，罕见病人包含的基因信息都是无比珍贵的，努力解码其中奥秘，是对人类的巨大贡献，也是对病人表达的深深敬意。

最后，我想说，亲爱的罕见病朋友们，您们并不孤单，漫漫长路，有我，和许许多多像我一样的人，与你们一路同行！