刘宏宇：恰逢少年时-罕见病新药研发_CORD-罕见病|渐冻症|血友病|SMA

资讯

刘宏宇：恰逢少年时-罕见病新药研发

在2018年2月28日——第十一届国际罕见病日到来之际，CORD作为国际罕见病日中国区官方合作伙伴，特别推出罕见病日专稿系列。这些文章的作者有医学专家、医药企业负责人、基因检测公司、患者组织等利益相关方，通过这些专家老师各自独特的视角，带我们走进“罕见的世界”。

编者按

在2018年2月28日——第十一届国际罕见病日到来之际，罕见病发展中心（CORD）作为国际罕见病日中国区官方合作伙伴，特别推出罕见病日专稿系列。这些文章的作者有医学专家、医药企业负责人、基因检测公司、患者组织等利益相关方，通过这些专家老师各自独特的视角，带我们走进“罕见的世界”。

刘宏宇

休斯顿大学博士；The Scripps Research Institute博士后。北京“海聚人才”；河北“百人计划”。十八年国内外生物药物研发和管理经验。历任美国ZymoGenetics公司高级科学家和丹麦诺和诺德公司研发总监。2013年创建德益阳光生物技术并担任首席执行官兼董事长。专注国内外无药可医的罕见病新药开发。

2018年2月28日是第十个国际罕见病日。过去的十年，是中国罕见病新药研发从无到有的十年。我结合罕见病新药研发的特点，从社会、环境和经济三从底线分析这一行业，预测未来的十年会是其蓬勃发展的十年。

一个企业乃至一个行业的持续发展需遵从社会、环境和经济三从底线。一个中国罕见病药企乃至整个中国罕见病新药研发行业同样是责无旁贷。

罕见病是指每种流行率很低、很少见的疾病。目前世界上并没有统一的发病率规定，国际确认的罕见病种类在6000-8000之间，而全球罕见病患者占总人口的比例在2-8%之间。更重要的是，绝大多数的罕见病种类（~96%）没有对症上市药物，也就是说，绝大多数罕见病患者是无药可医的1，2，3（表一）。具体到我国，罕见病治疗及药物研发状况则更为严峻。根据2016年发布的《中国罕见病调查报告》显示，相比于美国已上市的507种孤儿药，在我国上市的孤儿药数量仅为133种，且这其中仅有25%左右的药物具有较好的疗效。这是一项重大未被满足的社会责任。罕见病药企的服务对象就是这些饱受疾病折磨的患者。

表一：世界罕见病和上市孤儿药统计

目前我国工业污染严重的影响生态环境，使得人们的身体健康受到威胁。降低资源摄取、减轻环境污染并遏制生态恶化已成为我国的一项基本国策。罕见病药物的研发和生产非常符合这项要求，是真正意义的“绿色行业”。

从经济底线方面的考虑，基于未被满足的临床需求开发新药是药企最基本的策略之一。这也符合我国从“制造大国”到“创新大国”转变的国策。而罕见病病种数量大且绝大多数病种无药可医，是真正的“蓝海”。但具体选择哪个无药可医的罕见病来开发新药呢？

针对一个疾病的不同药物的发展的历程就像一个生命，可分为幼儿期、青少年期、成人期和老年期四个阶段（图一）。幼儿期是个探索阶段，青少年期是快速爆发阶段，成人期是缓慢成熟阶段，而老年期是衰退阶段。我们可以将幼儿期到青少年期、青少年期到成人期和成人期到老年期的转折点分别定义为α、β和γ点。其中α点是药物上市时间，β点是药物基本满足疾病治疗需求的时间，而γ点是对药物需求开始降低的时间。从解决一个疾病的不同药物的相关发明/专利数量来分析，在α和γ点有两个峰；α点峰是跟进（Me-too）带来的发明/专利，而γ点峰只是为了避免衰退的挣扎。从发明/专利水平来分析，最开始的概念/发现水平最高，而且这些工作多数是在学校院所等机构完成，绝大多数药厂并不直接参与；而在α点的缓慢平峰则是药厂将概念付诸实现时的发明/专利。

图一：疾病和药物发展的四个阶段

药企新药研发投入一般应该在β点之前。对于无药可医疾病则肯定在α点前。但“一岁的幼儿”和“十岁的幼儿”是不同的。如果将整个幼儿期分解成“新生儿”的早期、“幼儿园”的中期和“小学”的后期三个阶段。药企的投入在α点前的“小学”幼儿后期可能更合适。但如何判定哪些疾病正处于这个关键的幼儿后期呢？图一中如果没有α点之后信息是不足以完成这个任务的。作者借鉴4D Map的方法从(A)基础科学研究与靶点识别、（B）靶点药理和生物标志物、（C）先导药物识别、（D）先导药物优化、备选药物筛选、支持临床的研究和生产放大、（E）临床、（F）审批、（G）药物上市后、（H）疾病医疗环境和（I）高层9个领域来分析4。其中主要瓶颈分析非常重要（表二）。一个有趣的现象是这里没有（C）先导药物识别和（D）先导药物优化、备选药物筛选、支持临床的研究和生产放大的瓶颈，虽然多数新药专利在这两个领域。本文作者根据每个瓶颈可能发生的可能性给与一个比重系数。可能性较低的瓶颈比重系数为1，中度为2，较高为3。另根据每个疾病/药物克服每个瓶颈的难易程度评分为-1（困难）、0（适中）和1（容易）。每个瓶颈的评分为比重系数乘以难易评分。总评分理论值在-41至41之间。然而现实中没有满分的项目（41），也没有一无所知的项目（-41）。我初步将总评分低于-15的项目评判为幼儿早期，-15至15的项目为幼儿中期，高于15的项目为幼儿晚期（表二）。要强调的是该分析和评分方法有很大的主观和随机因素。需要根据具体项目情况有取舍的进行动态调整和判断。

表二：新药研发主要瓶颈

无药可医的罕见病有6000种以上，大都处于幼儿期。由于每种罕见病基础科研和药物商业研发相对薄弱，这6000种的大多数都在幼儿前期（表一）。但约80%的罕见病为单基因遗传性疾病。近年来基因测序等技术的大力发展导致越来越多这类单基因得到识别和确认。换而言之很多罕见病的诱因已知，因此在（A）靶点识别方面有很大优势。同时系统生物学和CRISPR-CAS等技术对单基因罕见病的（B）靶点药理和生物标志物的研究尤其有帮助。而随着酶替代、基因治疗、细胞移植等新技术的逐渐成熟，（C）先导药物识别和（D）先导药物优化、备选药物筛选、支持临床的研究和生产放大方面也会有长足进步。这些前期条件是新药研发的基石，也是很多罕见病新药研发共有的优势。多数罕见病没有任何上市的药物，甚至没有任何相关的临床研究，因此最大的瓶颈可能在临床。但美国FDA在罕见病（E）临床和（F）审批方面的改革和探索，如一篮子临床设计（Basket Design）、一二期结合临床（Combined Phase I/II）、小样本关键临床等，也为孤儿药研发打开大门。另外多数罕见病药物的临床对照标准疗法门栏很低，甚至只是安慰剂。因此罕见病新药临床的成功率反而大大高于普通新药，甚至高于505b2的非新分子新药5（表三）。我国在这方面也有起色，虽然具体细节尚需落地。目前欧美等发达国家和我国在罕见病政策方面最大的不同在（H）保险和报销等医疗环境方面。孤儿药价格相对昂贵，如无保险罕见病个人/家庭承担困难。根本的解决办法是纳入医保。这是个关乎民生的重要国策。最后从（I）高层次考虑，没有临床数据来分享是一大瓶颈。但美国FDA针对罕见病的审批管理科学和特殊加速途径等方面持积极态度。罕见病人组织积极参与临床审批等药物研发环节也对此有推动作用。由于篇幅原因本文不具体讨论罕见病新药的业务和投资前景。但欧美等发达国家罕见病投资旺盛，我国近年来也有起色。终上所述，本文作者对我国未来十年的罕见病新药研发持积极态度。下面用PSP001和Intepirdine两个实例来具体分析（表二）。

表三：新药临床和上市成功率。*：505b2

PSP001是德益阳光生物技术研发的针对免疫力低下人群慢性诺如病毒肠胃炎的项目，这是个罕见病新药。从(A)基础科学研究与靶点识别方面看，诺如病毒通过肠粘膜侵入，在肠鼓膜中层的肠上皮细胞和巨噬细胞等细胞中繁殖，导致呕吐、腹泻等症状，绝大多数（>99.9%）正常病人巨噬细胞和淋巴细胞等在病毒感染后会通过分泌干扰素λ抑制病毒繁殖并杀死感染细胞，可在1-3天内自愈。而针对器官移植、骨髓细胞移植等免疫力低下人群，需使用清除胸腺细胞和他克莫司抑制剂等疗法控制移植物抗宿主反应（GvHD），这类人群的免疫细胞数量少且功能低下，不能分泌足够的干扰素λ，因此会呈现发病率较高（15-18%/年）、病程较长（平均9个月）及死亡率较高（5-25%）等特点。而在（B）靶点药理和生物标志物方面，美国的ZymoGenetics公司曾经研发PEGIFNλ1a治疗慢性丙肝，已进展到三期临床。但由于商业竞争者索菲布维等小分子的成功上市而放弃。靶点（IFNλR1）药理清晰。药效动力学生物标志物（血清β2M），响应生物标志物、伴侣诊断和临床替代终点指标（粪便诺如病毒RT-PCR）等成熟。虽然不在主要瓶颈中，但（C）先导药物识别和（D）先导药物优化、备选药物筛选、支持临床的研究和生产放大的瓶颈已顺利完成。由于没有任何上市的针对诺如病毒的药物，甚至没有任何治疗诺如病毒药物的临床研究，该项目最大的瓶颈在临床。具体以肾移植慢性诺如病毒感染为例，预计美国每年发病人数在1-2万，是罕见病。这些病人身体虚弱病情复杂，且常有其它并发症，因此临床中心伦理委员会可能比较保守。和多数罕见病不同，慢性诺如病毒感染的移植病人多数集中在少数专业移植中心且症状明显（长期腹泻），因此病人招募、合同和法律协议、以及收集和应用病人登记和电子病历相对容易。近些年该病的自然史和流行病学研究有显著进步，虽然对症状严重程度等理解尚有缺欠，但目标人群清晰。虽然治疗和临床终点指标尚无先例，因此需与FDA和KOL协商，但粪便诺如病毒载量和腹泻频率的相关性相对清晰，初步将用药起始点和腹泻频率回复正常间的天数定为主要临床指标。因移植病人的诺如病毒感染严重影响病人生活质量，甚至导致死亡，而且目前尚无任何针对药物，FDA在（F）药物上市审批中考虑/采纳病人观点方面可能会持有利倾向。在（G）上市后实用安全性和有效性试验（介入性四期临床）方面，由于是罕见病且使用主要临床指标为上述提到的硬指标而非替代指标，可判断为较容易克服。同样出于未满足的临床需求和罕见病的考虑，在欧美等发达国家（H）保险和报销以及纳入医生临床使用等医疗环境领域瓶颈预计相对容易克服。但我国在这方面的情况可能差异很大。终上所述，我初步给该项目评分为30，稳稳的在幼儿后期。

而美国Axovant公司开发的针对阿兹海默病的药物Intepirdine是5HT6受体拮抗剂。首先阿兹海默患者人数巨大且无有效药物，一旦新药上市预计在（H）保险和报销等医疗环境方面以及（I）高层次两个方面非常诱人。但这是个多诱因的复杂疾病，5HT6作为（A）治疗靶点概念模糊；而（B）生物标志物也基本不知所云。虽然FDA在（E）临床和（F）审批方面积极配合，但包括替代终点等问题依然是巨大瓶颈。因此我初步将此项目评分为4，属于幼儿中期。

针对无药可医的罕见病开发新药在国内外都是片新的蓝海，有很多以前不熟悉的风险。这里鱼虽小但多，而且渔人少，是一个值得探索并撒网的地方。