国际罕见病日专稿 | 罕见病疗法：治疗方式、进展和面临的挑战（三）
国际罕见病日专稿 | 罕见病疗法：治疗方式、进展和面临的挑战（三）
由于文章篇幅较长，全文分三次连载。
连载一：国际罕见病日专稿 | 罕见病疗法：治疗方式、进展和面临的挑战（一）
连载二：国际罕见病日专稿 | 罕见病疗法：治疗方式、进展和面临的挑战（二）
6. 药物和靶标再利用
药物再利用（也称再定位，重新分配用途等）是对已批准或正在研究的药物进行评估，以治疗与先前批准或临床研究的产品不同的疾病。多数重新利用的化合物已在人体中证明了其安全性，有些已进入2期或3期试验。因此，从理论上讲，可以在替代适应症中对此类分子进行临床测试，从而为获批药物提供了一种比全新药物更快、风险更低、成本更低的途径。
A．技术总结
从历史上看，药物再利用通常是通过机敏的偶然临床观察，同情用药项目和超适应症处方来确定的。在所有带注释的药物和治疗用途中，有超过四分之一使用超适应症用药（占有效药物成分的27％（占2,371的641）以及占治疗总量的27％（占2,984的817））。这些成功激发了人们对更系统的战略以寻找重新利用机会的兴趣。这些方法可以大致分为实验方法和计算机算法方法。实验方法包括分子谱分析，以鉴定已批准药物和临床候选药物的其他与罕见病相关的靶标，以及此类化合物文库的表型筛选。目的是加快将命中资料转化为罕见病适应症的临床试验。
除了虚拟筛选和基于相似性的方法外，计算机算法方法包括对临床试验数据，电子病历和/或上市后监视数据进行系统的回顾性分析，旨在识别与其他疾病相关的意外信号。例如，转化生物信息学可以有效利用网络和系统生物学方法，并与机器学习相结合，来推断生物分子和临床观察之间的新颖关系，从而为蛋白质在疾病中赋予新的功能和作用。新兴的在线平台可能会加强转化生物信息学在发现罕见疾病的新型治疗靶标和途径方面的影响（详见专栏2）。
B．临床试验成功和获批
重新利用和扩展现有适应症通常是成功的。举两个实例：sildenafil 和 adalimumab，作为先前讨论的来自不同平台的药物，在最初获批用于常见病后又获得罕见病适应症的批准。Sildenafil 是一种小分子磷酸二酯酶5抑制剂，最初预备用于心绞痛，在临床开发过程中被重新调整用途，因此于1998年被批准用于勃起功能障碍。根据其对血管生物学的影响，随后也被调整用于一种罕见疾病-肺动脉高压，并于2005年批准用于该适应症。Adalimumab 是一种靶向关键炎症细胞因子-肿瘤坏死因子（TNF）的单克隆抗体，于2002年首次获批用于类风湿关节炎。此后，它还获得了其他几种炎症性疾病的进一步批准，其中一些为罕见病，包括2008年的多关节性幼年特发性关节炎和2014年的非感染性中间，后葡萄膜炎和全葡萄膜炎。
其他重新调整用途的候选药物已进入临床试验，包括一些已经制定的支持重新调整用途的计划。针对罕见病的倡议来自包括国际罕见病研究协会（IRDiRC）和欧盟的E-Rare的支持。2016年，欧洲研究区域网络征集建议强调了药物再利用的需求。IRDiRC已编制出一份初步报告，以确定在罕见病中重新利用现有化合物的机会，而重新利用是实现其2027年开发1,000种罕见疾病新疗法用途的关键机制。
总体上，支持药物再利用的计划包括美国国立卫生研究院美国国家推进转化科学中心（NCATS）的新疗法用途（NTU）计划和缩小干预发展差距（BrIDGs）计划。以及英国医学研究理事会和阿斯利康之间的合作伙伴关系，这两个计划都涉及临床阶段化合物的收集，这些化合物已被制药公司因其原始适应症而中止使用。到目前为止，尽管在这些计划中已经发展到临床试验的大多数化合物都是针对常见疾病的，但也有将其重新用于罕见病的巨大潜力。例如，通过医学研究理事会-阿斯利康（AstraZeneca）计划，评估11β-羟类固醇脱氢酶1型抑制剂AZD4017治疗特发性颅内高压的2期临床试验正在进行中。最后，欧洲委员会患者安全及时获得药物的专家组（STAMP）最近发布了一项提案框架草案，该草案旨在支持非营利组织进行药物再利用。
C．作为罕见病治疗平台的优势和局限性
药物和靶标再利用为学术机构和患者倡导组织创造了参与已针对其他疾病建立临床特征的化合物的转化研究的潜力。公共和私营部门措施已经开始允许筛选经过批准和研究的产品，以优化用于罕见病研究的产品选择。除了已经提到的，NCATS临床前创新部门还开发了NCATS药物收藏，其中包括FDA批准使用的约2,500种化合物和批准用于人类临床研究的1000种化合物。另一个重要的化合物收藏是博德研究所的再利用集成筛选库，其中包含约6,000种化合物的全面注释，和包括约2,300种已获批准的药物和约1,600种已达到临床开发的药物。该库可用于协作筛选活动。
但是，再利用并不能消除药物开发中的所有潜在挑战。首先，尽管与平常的研究药物相比，由于安全性数据的可获得性和对临床效果的了解，再利用的候选药物可能具有更大的成功机会，并降低了开发成本，但仍需要进行临床试验以证明新药的有效性，这可能需要大量的进一步投资。其次，尽管针对原始适应症的候选药物的安全性数据是可用的，但是在存在表征新适应症（例如合并症）或治疗方案（例如，长期还是短期）的不同条件的情况下，药物的安全性可能会发生巨大变化。因此，应仔细评估新适应症中再利用药物/靶标的临床安全性。第三，拥有知识产权或缺乏知识产权可能会延迟获得用于临床评估的化合物，并降低公司投资药物再利用的动力。
为了解决这些障碍，必须与包括学术机构，行业，患者权益团体，基金会，支付者以及政府监管和研究组织在内的罕见病社群建立伙伴关系，共同讨论诸如从电子医疗记录，患者报告临床结果等获得数据的相关问题。开发罕见病疗法的再利用平台需要改变一次只研究一种疾病产品的传统方法。
7. 结束语
在介绍了可用于罕见病新药开发的主要平台之后，我们将简要强调一些影响此类药物开发环境的关键问题。其中一些问题已在其他地方进行了广泛讨论，请读者自行阅读此类文章以获取更多详细信息。
A．孤儿药开发的监管路径
在美国，欧洲，日本和其他地方，现已建立了各种促进治疗或诊断罕见病产品的监管途径和经济激励措施（详见专栏1）。在孤儿药的开发方式和罕见病的支持方面，此类法规与监管机构之间的合作有很多相似之处，但是对于基本法规方面存在重要差异和持续的误解。
多项监管激励措施已被实施，用于加快创新产品的开发速度，这些产品有可能满足未满足的重大医疗需求。这些措施包括快速通道，加速批准，优先审评，在美国的突破性疗法资格认定和再生医学高级疗法资格认定，在欧盟的有条件的上市许可，在特殊情况下的批准，加速评估，优先药物（PriMe）计划和高级疗法监管。这些程序可（在某些情况下，一起）用于罕见病和普通疾病的疗法。但是，对FDA和EMA的批准进行的审查显示，与用于非罕见疾病的产品相比，这些程序更多用于孤儿药（详见表1）。
B．患者参与监管决策和孤儿药物开发
患者倡议组织继续扩大其在孤儿药研发中的研究伙伴的作用，带来诸如临床终点的确定，知情同意书的开发和患者招募等领域的专业知识，并参加与监管机构的会议，讨论研发活动以及医疗产品监管审查中的收益风险评估。关于罕见疾病的数据往往很少。1980年代和1990年代患者组织的出现，在美国由美国罕见病国家组织（NORD），艾滋病释放力量联盟（ACT UP）和遗传支持组织联盟（后称遗传联盟）所领导，在欧洲由遗传权益组织（英国GIG；现称为英国遗传联盟）和VSOP（荷兰）及其欧洲组织的欧洲遗传支持组织联盟（EAGS）（现为欧洲遗传联盟网络（EGAN）） ）以及后来的欧洲罕见疾病组织（EURORDIS-Rare Diseases Europe），从而可以收集更多数据并更深入地了解罕见病。FDA和EMA现在也利用外部资源来学习特定的罕见疾病。在1990年代，FDA咨询委员会会议和如今的FDA患者听证会上增加了患者代表，并在2000年将他们纳入EMA的孤儿药物产品委员会以及随后成立的所有委员会（例如，欧盟患者和消费者工作组或EMA高级疗法委员会），允许在管理机构以及现在的卫生技术评估机构和支付者环境中就利益－风险平衡和创新问题上发言。
虽然在批准决定时，评估利益和风险至关重要，但是患者的观点在药物开发的早期阶段也是非常宝贵的。例如，在建立患者登记和生物库以及选择临床试验终点时，因为这些在罕见病中往往不能很好地确认。选择临床试验终点的关键问题包括：确定正确的测量概念，在患者日常生活中可进行测量的时机以及被认为具有临床意义的测量变化水平。尽管努力选择和开发适合目的的终点，但许多罕见疾病的异质性降低了它们的敏感性，特别是患者样本量较小时，可能会导致假阴性的担忧。通过在临床试验之前，之中和之后实施的半结构化视频访谈，捕获患者及其护理人员对变化的感知的这类新方法，可以有效防御此类假阴性。对于从事开发孤儿药的研究者，重要的是与他们正在研究的疾病的患者组织建立关系，这种关系应尽早开始。
C．促进对罕见病疗法的有效研究和开发
罕见疾病和受其影响的疾病的数量表明，这种异质性疾病组应作为公共卫生的重中之重，并不是按单个疾病或疾病组，需要总体来看。尽管已经在国家和国际层面已经制定了各种举措，但罕见病社群中的所有利益相关者都需要合作，缩小罕见病领域的基础研究与临床开发之间的巨大差距。如今，在罕见病高质量研究中，很大一部分在没有到达临床的情况下就结束了，有些甚至在临床前阶段就结束了。尽管在美国和欧盟，孤儿药资格认定的数量在稳步增长（详见图1），但已批准的孤儿药只占罕见病的一小部分，只有约5％的患者能接受批准的疗法治疗，这意味着95％的患者到今天都没有批准的疗法可用。而针对疾病领域也存在着巨大的偏倚，孤儿药批准总数的三分之一以上是用于肿瘤适应症的（详见图3）。
对于肿瘤学以外的罕见疾病，我们的评估是，在将现有科学转化为疗法方面存在重大差距。寻求和使用标准技术平台， 以及作为产品开发基础的研究计划就绪性评估机制，可以潜在地增强患者组织的能力并促进治疗开发的进展。将罕见病的基础研究转化为治疗方法，已成为公共和慈善事业的首要任务。为转化阶段提供资金，为患者群体提供咨询和支持，使用适当的标准将其研究项目结果转化为治疗方法，将有助于降低早期研究结果的风险，从而有可能增加整个行业参与度，将新疗法推向市场。
孤儿药开发的商业方面对于努力大幅增加此类疗法的上市数量至关重要。但是，本文的重点不是孤儿药开发的经济动因或成本，尽管它们可能会对某些孤儿药（尤其是基因和细胞）的价格，可负担性/可报销性以及患者获得某些孤儿药的机会产生重大影响。作者对这些问题很敏感，但是它们不在本文讨论范围之内，过于重要和复杂，无法简短地讨论，因此我们请读者参阅其他文章。
可能有价值的优先权转移是，从专注于特定罕见疾病或其等位基因变体的差异转移到它们之间的共同之处，甚至跨越具有非常不同表型表现的疾病。这将有可能使治疗方法的转化过程更可持续，更快速的进展，理想情况是使用相同或非常相似的药物治疗多种疾病。在此背景下，已经出现了几种工作流程：设计针对多种罕见病共有的分子和病理生理机制的治疗开发程序，而不是只关注一种疾病。与此相关的是，如上文所述，现有化合物再利用的增加正在产生影响。罕见的单基因疾病为分子靶向差异表型药物在学术和化学基因组学中的应用提供了一个独特的机会。在“可成药基因组” 中未被研究的区域也可能有发现罕见病药物的希望。（详见专栏2）。
此外，在全球合作中共享诊断数据，同时保护患者的隐私，将有助于更容易，更快速地确诊罕见疾病，并创建共享登记和自然病程平台（详见专栏3），例如使用共有数据元素的罕见病登记（RaDaR）程序，将有助于跨疾病分析。数据统一将减少重复工作和成本，并提高效率和领域专业知识。作为智能手机的一部分或通过专用可穿戴设备，提高传感器技术的可用性（详见专栏4），将为扩大自然病程研究数据提供了巨大的机会，这将有助于确定在具有相似症状的非常不同的疾病中可能共享的药物反应模式。当患者登记，以及临床和自然病程研究被建立时，应咨询患者组织，以确保考虑到患者的观点。
总之，通过概述药物研究和开发中使用的技术平台，特别是针对罕见病，我们希望本文能成为任何有兴趣将基础科学转化为此类疾病治疗开发的人的宝贵资源。我们还希望，这将引起人们对资助和培养转化科学文化的兴趣，以减轻全球范围内由罕见病影响的大量患者的痛苦。
专栏3 | 自然病程研究：支持罕见疾病治疗发展的关键因素
疾病的自然病程是指疾病从发病到最终完全康复或死亡的过程。在罕见疾病中，疾病的自然病程通常描述欠佳或很难被理解。为了帮助理解，可以使用临床自然病程研究来描述患者在疾病过程中病情的演变。自然病程研究对于建立任何新疗法的科学基础至关重要：确定疾病人群和选择临床终点。
尽管可以评估研究患者与已知协变量的历史对照（例如，预测性预后因素）的可比性，但在临床试验中使用历史对照代替同期对照组仍存在挑战。首先，历史对照试验限制了患者选择中控制偏倚的能力。但是，在某些情况下，监管机构认为历史对照试验是充分且受到良好控制的，这意味着它们符合支持批准的法定标准。例如，FDA自2001年5月起明确认可使用历史对照（如其在对照组中的指导所述），并于2019年3月再次重申（如罕见病自然病程研究指导所述）， 所以，已有基于历史对照研究的临床试验获批的药物。
Lumizyme（alglucosidase alfa，Genzyme）是一种静脉用溶酶体α-葡萄糖苷酶（Gaa）的重组形式，用于治疗婴儿期发病的庞贝病，在两项历史对照的临床试验的基础上获得批准，证明历史对照试验可用于支持FDA批准。第一项试验，study 1602，是一项开放性剂量范围的研究，研究对象是18名年龄在6个月以下的庞贝病临床症状患者，将合并的Lumizyme组与历史对照组进行比较（n = 62）。通过筛查300例婴儿庞贝病患者来确定该组，收集的数据包括患者人口统计学，生存率，疾病年表，体格检查数据，实验室数据和治疗数据，并选择标准和匹配项应用于试验组。第二项研究（Study1702）是一项非随机，开放标签的研究，评估Lumizyme在21例年龄小于12个月或以下庞贝病临床症状患者中为期52周的安全性和有效性，随后与历史对照组（n = 86）进行了52周维持阶段的比较。在批准时，只提供了Study 1702的中期结果。
在Study 1602中，“与历史对照比较已被FDA接受，因为婴儿期发病的庞贝病是一种致命的疾病，尚无确定的治疗方法，在这种临床情况下，安慰剂治疗被认为是不道德的”。 考虑到历史对照的局限性，选择死亡作为最可靠的结果衡量指标。 在18个月大的历史对照人群中发现患儿几乎普遍死亡。 因此，选择18个月无呼吸机生存作为终点，因为这是在没有干预的情况下患者无法生存的时间点。 这最终代表足够好的子组匹配的历史控制，以支持FDA的批准。
使用自然病程数据作为临床试验中治疗的患者的历史对照，正在成为药物开发计划中更为普遍的功能，特别是在罕见疾病中。尽管使用历史对照方法存在挑战，但这意味着无论何时都极力建议收集罕见疾病的自然病程数据。认识到历史对照试验的局限性，应考虑采用其他方法来改善历史对照的稳健性，以便使它们更适合于支持产品批准。
专栏4| 数字生物标志物，在线平台和患者报告结果
传统上，生物标志物被定义为“客观测量和评估的特征，作为正常生物学过程，致病过程或对治疗干预的药理反应的指标”。 “数字生物标志物”利用诸如智能手机应用程序，可穿戴设备，联网家庭设备，可吸收药丸，皮下设备或植入物之类的工具来测量此类特征。 凭借其不引人注目的设计的性质，数字工具可以在个人和同类群组中以分布式和不受限制的方式长时间连续记录数据，从而生成信息密集的数据集。对于罕见病，由于患者人数少且在地理上分散，并且往往具有复杂的异质性疾病史，因此这尤其有用（详见专栏3）。 重要的是，数字生物标记物还可以从系统角度提高对疾病的了解。
一些研究已经使用可穿戴或家用监测设备来告知临床试验或治疗决策，或增进对罕见病病史的了解。一项对囊性纤维化患者进行的研究中，给出了一个监测了呼吸功能的例子，通过对3年时间范围内的用力呼气量和体重指数进行回顾性分析，与登记患者的匹配的历史对照，显示使用ivacaftor治疗对疾病的轨迹有显著影响。法布雷病心肌病的一项研究提供了一个监测心脏功能的例子，该研究中，长期（超过1年）心电图监测发现了心源性猝死的危险因素，并建议进行适当的治疗调整。一项关于腓骨肌萎缩症患者的研究，使用了来自五个惯性传感器的数据来确定与肌肉力量有关的测量值的显着变化，而与健康对照组相比，脑电图或24小时总步数和距离没有发现差异。最后，通过一项研究给出了能量消耗监测的例子，该研究基于髋部戴式加速计和胸戴式心率监测器的数据重新校准了杜氏肌营养不良人群的既定能量消耗算法。
罕见病患者，护理人员和患者倡导组织一直是组织社群和通过患者登记，远程医疗工具，社交网络和在线社区促进信息传播的先驱。这些在线平台通常与移动应用程序结合使用，以更无缝地记录患者报告的结果。包括智能设备，可客观定期地监测生理和生活质量参数，以补充甚至替代患者报告的结果。例如，一项最近完成的试验，共招募了267名囊性纤维化患者，结果表明，家用肺活量计和每周两次的患者报告结果相结合，能够更快地检测出呼吸系统恶化。
虽然还处于初期，但是临床验证对于加速在罕见疾病研究中（从安全性和剂量测试到上市后监测）数字生物标记物和相关替代终点的采用至关重要。这将需要生物制药行业，数字健康创新者，监管者和患者的共同努力。最后，通过这些平台共享的信息显然的敏感私人信息。在美国，健康保险的可移植性和责任法案（HiPaa）仅保护隐私敏感的信息，这与欧盟最近推出的通用数据保护法规（GDPr）不同，该法规还提倡提高个人（健康）数据的透明度和可移植性。 希望这将促进协作和安全的数据交换，以防止数据“围墙花园”。
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