这种疾病，规范化诊断流程该是怎么样的？

      原文于2018年4月发布于罕见病信息网

王志强教授  福建医科大学附属第一医院神经内科副主任医师（图中王教授正在“中国首届面肩肱型肌营养不良症病友会暨医学研讨会”中演讲报告）

今天主要向大家介绍一些FSHD这个病的常识，从临床医生的角度看一下这个病的表现，怎么对这个病进行相关的诊断，你们做的检测（报告）里面写的信息大致是什么意思，看完心中有数，不然拿到报告有时也有点看不懂。

FSHD是属于遗传性疾病，一提到遗传性疾病大家都觉得很可怕，人类的疾病除了外伤之外，几乎其他所有的病都跟遗传因素有关，只是有的是一个基因有问题产生的，就像这个病，有的是很多基因合在一起产生的病，都跟基因有关系。所以广义上来说，每个人都是有遗传病的可能，大家都是一样的。

面肩肱型肌营养不良症在第二次鸦片战争的时候，法国两位医生对它进行了描述，他们在一个家系里发现这些病人都有这个特点，就给他们报告出来了。

a:LouisLandouzy (1845–1917)

b:Jules Dejerine   (1849–1917)

19世纪后半叶两名法国神经病学专家首次在文献中描述了这种疾病，因此FSHD也被称为Landouzy-Dejerine病。

1982年荷兰的一个学者对这个病进行症状方面的相关描述，1990年把FSHD基因定位找出来。莱顿大学分子实验室的教授对这个病的治疗机制做了相当多的研究，也是目前国际上最好的研究机构之一。

George Padberg,前荷兰奈梅亨大学医学中心（Radboud University Medical Center）神经内科主任，他1982年的博士论文仍然被认为是对FSHD的一个里程碑式的研究，Facioscapulohumeral disease 。（图片来源于网络）

 

遗传与发病

这个病的发病率并不是太低，原来有统计大概为1/15000-20000，荷兰做了一个基因学统计，大概是1/8333，染色体显性遗传。有的人说我们家上一代都没有为什么会有表现？因为大概有1/3（新生突变）或者更高一点的人在卵子、精子结合的那一时刻，不知道发生什么样的神奇事情，导致这个基因突变，跟父母没有关系。

外显率高，90-95%患者在20岁前出现表型，少数比较严重的婴幼儿或儿童期起病（2%-5%），不超过5%。跟DMD（假肥大性肌营养不良）不一样，DMD这个时期都有表现，比较严重。还有相当一部分人虽然有基因携带，也可能没有表现，这是什么原因正在研究中。

 

典型的临床表现

面部的肌肉，眼睛闭不太紧，嘴巴比较“性感”，胸肌有点萎缩，肩胛骨比较突出，像两只小翅膀，所以可以叫“小飞侠”。两个胳膊抬不起来，肌肉有相应的萎缩。还有的人会出现胸骨的塌陷，我们叫胸骨的畸形。胸骨畸形严重，呼吸会受影响（通过矫形术，呼吸会有所改善）。有的人出现脚下垂，这就要早期做一些支具的应用，减少加重。少数人到了晚期走路比较困难，根据统计，最终瘫痪（需使用轮椅生活的患者）不超过1/5。

除了骨骼以外，其他系统可能也会有所表现，包括呼吸、神经、视网膜等。只有病情比较严重的才会有呼吸困难，有的人容易产生高血压。做心电图时发现过心率失常。脑部方面很少受这个疾病的影响。

 

常规辅助检查与诊断

比如我们会查一下血清肌酸激酶（CK）和肌红蛋白，这个病本身膜的结构没有被破坏。有时做肌电图（EMG），鉴别一下是神经的问题还是肌肉的问题，或是SMA。如果是神经方面引起的没力气，那么下一步的检查就完全不一样了。

现在还有新的技术手段叫磁共振，判断肌肉损害程度怎么样，做活检的时候可以判断取哪块比较有意义。

肌肉活检是常见的一个检查，最重要的一个用处是，用来帮助判断你的肌肉问题到底是哪种性质，判断是发炎或是能量代谢，或者是其他肌代谢疾病。做活检取什么部位也需经过认真选择，有时候会结合磁共振来做。肌肉活检也只是一个很小的检查，切两公分，取一小块黄豆大小出来，判断肌肉损害程度怎么样，到底是不是这种病造成的损害。

对于面肩肱型肌营养不良症来说，这个检查并不是非做不可，只是提示你有肌营养不良方面的改变。每个人的改变差别很多，有的人看上去很轻，有的人看上去很严重，有的人看上去有明显发炎的表现，但是都没有特征性的，不过也可以排除到刚才说的比如代谢的病。

只要有这些表现，还有相关家族史，如果做了肌电图，肌肉有损害，再进一步做一下活检，排除其他病，临床上就比较有把握诊断出这个疾病。

 

分子检测的复杂性

国外的专家也说到，有很多药物针对DUX4的基因进行治疗。这个疾病是因为一段4号染色体上的区域D4Z4，里面“一串珠子”掉了几个，掉了之后，DUX4基因产生作用，正常的时候，这个基因不工作，断了之后，这个基因工作起来，却释放出一些物质，对肌肉有损害作用，肌肉上有各种坏死、发炎的表现。

所以目前很多治疗想把异常表现出来的DUX4蛋白清除掉，这样损害率就不会发生了，至少能保持稳定，再开发出一些增强肌肉功能恢复的（治疗方法），使损失不再加重。如果这段的长度确实缩短了，可能就是FSHD。正常人有很长的D4Z4的基因序列，有的变短一点，正常人有大于10个重复，病人只有1-10个重复，我们通过方法把这一段量出来就可考虑FSHD。

除了把这段量出来之外，这段旁边还有些跟它有密切关系的区域，相互在一起才会导致这个问题，所以还要把下一段检测出来，假如下一段是A型的，就会（致病），如果是B型，则不会（致病），因为我们会写4qA型、4qB型。

正常人多态性EcoRI（酶切）片段长度为38-300kb

患者因D4Z4缺失而小于38kb——缩短的4q35EcoRI片段是诊断的主要Marker

除了下段有，上面也有一段跟它有关系，有的型号没有这个问题，有的型号有这个问题。我们发现大家型号都一样，要检测很长的一段序列，还要把下游的东西“间出来”，所以比较复杂。市场上有二代测序，它没办法测量这种性质的改变。因为测量的方法要用到DNA要求比较高，要把这一段很长的分离出来需要有特殊的设备，我们用的是脉冲电泳（脉冲电场凝胶电泳）。

患者或病友会到我们那边去看，得去抽血，这样提出来的DNA质量比较高，不会坏掉。但是有些人到我们那边不太方便，当时就想，有没有更好的办法。后来就寻找到更好的试管，对血液有更好的保护作用。

再加上这几年快递的蓬勃发展，也给我们创造了很好的机会，患者在当地用我们的试管抽好血通过快递送到我们手上，我们就对这个DNA进行处理。现在采用了化学发光的方法，比较安全，日常天天开展也可以，分子杂交完用仪器显示出来这个片段是多大，读出来结果再告诉你。

这是FSHD家系的完整基因分析，我们通过测量这个片段的大小，告诉大家有没有FSHD。这个（病例）家里有的人有的表现，有的人没表现，但是都检测出来有变短的片段，这是什么原因？我们一时也拿不定主意，因为下一步有A型、B型，家里有一些是B型的，B型没有表现，A型的才会产生这种病。整个检测完整结束后才能告诉你到底有没有问题。

规范化诊断流程，整个过程比较完整，把这些信息都做清楚了，才能做后面的步骤。检测只是一个方面，告诉你是不是这个疾病，单单某一个方面，都只是这个疾病的一部分，完整的要通过方方面面提供信息。

其他分子检测技术介绍，如分子梳，把DNA做特别的处理，用各种各样的探针、标记去读。分子梳目前国内机构也引进，正在开展，相对比较准确。

治疗是要点，诊断只是一个方面，最终要落实到治疗。

————病例分享

有一个64岁的妇女，四肢力气比较差，原先做了核共振，腿部有明显的肌肉萎缩，做了病理，肌肉坏了很多，最后找我们。我们发现她走路不太好，有翼状肩，给她做了基因检测，确定是面肩肱型肌营养不良症。

我们对这些病人进行分析，对于不太好表现的病人一般来说他们都是片段缺失比较小，临床表现比较轻，其他损害也比较轻。也有表现比较重的，有的小孩子六、七岁就有手脚没力气，肌肉就有萎缩，到其他医院去看，如果不是很专科的医生，一般会认为是其他的肌营养不良疾病，就给他做了一套上万块的检测，检测完也没有检查出来。

最后我们给他体检，发现有“小飞侠”的外观，走路姿势不一样，就对他进行一些检测，有很小的片段，父母亲都没有这个东西，这叫新生突变。我们分析了很多小孩，比较多的都是自己（突变）产生，不是父母亲传给他的，基因改变比较大。这些小孩平时做一些体育运动还要注意，不能做太激烈的运动。

————嵌合体型FSHD

有时候医生会给你报告，说患者有嵌合体型。除了正常的这段基因之外，还有一部分细胞产生了突变，正常的细胞和异常细胞都有，这叫嵌合体。男性嵌和体表现为典型的FSHD，女性嵌和体多为无症状携带者，但会把这部分的基因传给下一代。父母亲要检测一下，是不是有嵌合体，产前诊断检测还是很有意义，确保不会漏诊。

如另一案例，25岁的男性，渐进性四肢无力萎缩5个月，仔细看了一下不是那么像（FSHD），一个是翼状肩不是很明显，他是全身肌肉都有萎缩。我们给他做了一个检测，家里人都挺正常的，做了整个基因分析，发现他是运动神经元病。

我们的临床、基因检测都清楚了，才能给一个完整的答复。现在大家在摸索各种基因检测的方法来对FSHD进行科学的诊断。