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这种疾病,规范化诊断流程该是怎么样的?

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【摘要】:
本文选自“中国首届面肩肱型肌营养不良症病友会暨医学研讨会”中王志强教授(福建医科大学附属第一医院神经内科副主任医师)的演讲报告,根据王教授在会上的报告讲话整理而成,与大家共同分享。

      原文于2018年4月发布于罕见病信息网

 

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王志强教授  福建医科大学附属第一医院神经内科副主任医师(图中王教授正在“中国首届面肩肱型肌营养不良症病友会暨医学研讨会”中演讲报告)

 

今天主要向大家介绍一些FSHD这个病的常识,从临床医生的角度看一下这个病的表现,怎么对这个病进行相关的诊断,你们做的检测(报告)里面写的信息大致是什么意思,看完心中有数,不然拿到报告有时也有点看不懂。

FSHD是属于遗传性疾病,一提到遗传性疾病大家都觉得很可怕,人类的疾病除了外伤之外,几乎其他所有的病都跟遗传因素有关,只是有的是一个基因有问题产生的,就像这个病,有的是很多基因合在一起产生的病,都跟基因有关系。所以广义上来说,每个人都是有遗传病的可能,大家都是一样的。

面肩肱型肌营养不良症在第二次鸦片战争的时候,法国两位医生对它进行了描述,他们在一个家系里发现这些病人都有这个特点,就给他们报告出来了。

 

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a:LouisLandouzy (1845–1917)

b:Jules Dejerine   (1849–1917)

19世纪后半叶两名法国神经病学专家首次在文献中描述了这种疾病,因此FSHD也被称为Landouzy-Dejerine病。

 

1982年荷兰的一个学者对这个病进行症状方面的相关描述,1990年把FSHD基因定位找出来。莱顿大学分子实验室的教授对这个病的治疗机制做了相当多的研究,也是目前国际上最好的研究机构之一。

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George Padberg,前荷兰奈梅亨大学医学中心(Radboud University Medical Center)神经内科主任,他1982年的博士论文仍然被认为是对FSHD的一个里程碑式的研究,Facioscapulohumeral disease 。(图片来源于网络)

 

 
遗传与发病

 

这个病的发病率并不是太低,原来有统计大概为1/15000-20000,荷兰做了一个基因学统计,大概是1/8333,染色体显性遗传。有的人说我们家上一代都没有为什么会有表现?因为大概有1/3(新生突变)或者更高一点的人在卵子、精子结合的那一时刻,不知道发生什么样的神奇事情,导致这个基因突变,跟父母没有关系。

外显率高,90-95%患者在20岁前出现表型,少数比较严重的婴幼儿或儿童期起病(2%-5%),不超过5%。跟DMD(假肥大性肌营养不良)不一样,DMD这个时期都有表现,比较严重。还有相当一部分人虽然有基因携带,也可能没有表现,这是什么原因正在研究中。

 
典型的临床表现

 

面部的肌肉,眼睛闭不太紧,嘴巴比较“性感”,胸肌有点萎缩,肩胛骨比较突出,像两只小翅膀,所以可以叫“小飞侠”。两个胳膊抬不起来,肌肉有相应的萎缩。还有的人会出现胸骨的塌陷,我们叫胸骨的畸形。胸骨畸形严重,呼吸会受影响(通过矫形术,呼吸会有所改善)。有的人出现脚下垂,这就要早期做一些支具的应用,减少加重。少数人到了晚期走路比较困难,根据统计,最终瘫痪(需使用轮椅生活的患者)不超过1/5。

除了骨骼以外,其他系统可能也会有所表现,包括呼吸、神经、视网膜等。只有病情比较严重的才会有呼吸困难,有的人容易产生高血压。做心电图时发现过心率失常。脑部方面很少受这个疾病的影响。

 

 
常规辅助检查与诊断

 

比如我们会查一下血清肌酸激酶(CK)和肌红蛋白,这个病本身膜的结构没有被破坏。有时做肌电图(EMG),鉴别一下是神经的问题还是肌肉的问题,或是SMA。如果是神经方面引起的没力气,那么下一步的检查就完全不一样了。

现在还有新的技术手段叫磁共振,判断肌肉损害程度怎么样,做活检的时候可以判断取哪块比较有意义。

 

肌肉活检是常见的一个检查,最重要的一个用处是,用来帮助判断你的肌肉问题到底是哪种性质,判断是发炎或是能量代谢,或者是其他肌代谢疾病。做活检取什么部位也需经过认真选择,有时候会结合磁共振来做。肌肉活检也只是一个很小的检查,切两公分,取一小块黄豆大小出来,判断肌肉损害程度怎么样,到底是不是这种病造成的损害。

对于面肩肱型肌营养不良症来说,这个检查并不是非做不可,只是提示你有肌营养不良方面的改变。每个人的改变差别很多,有的人看上去很轻,有的人看上去很严重,有的人看上去有明显发炎的表现,但是都没有特征性的,不过也可以排除到刚才说的比如代谢的病。

只要有这些表现,还有相关家族史,如果做了肌电图,肌肉有损害,再进一步做一下活检,排除其他病,临床上就比较有把握诊断出这个疾病。

 

 
分子检测的复杂性

 

国外的专家也说到,有很多药物针对DUX4的基因进行治疗。这个疾病是因为一段4号染色体上的区域D4Z4,里面“一串珠子”掉了几个,掉了之后,DUX4基因产生作用,正常的时候,这个基因不工作,断了之后,这个基因工作起来,却释放出一些物质,对肌肉有损害作用,肌肉上有各种坏死、发炎的表现。

所以目前很多治疗想把异常表现出来的DUX4蛋白清除掉,这样损害率就不会发生了,至少能保持稳定,再开发出一些增强肌肉功能恢复的(治疗方法),使损失不再加重。如果这段的长度确实缩短了,可能就是FSHD。正常人有很长的D4Z4的基因序列,有的变短一点,正常人有大于10个重复,病人只有1-10个重复,我们通过方法把这一段量出来就可考虑FSHD。

除了把这段量出来之外,这段旁边还有些跟它有密切关系的区域,相互在一起才会导致这个问题,所以还要把下一段检测出来,假如下一段是A型的,就会(致病),如果是B型,则不会(致病),因为我们会写4qA型、4qB型。

 

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正常人多态性EcoRI(酶切)片段长度为38-300kb

患者因D4Z4缺失而小于38kb——缩短的4q35EcoRI片段是诊断的主要Marker

 

除了下段有,上面也有一段跟它有关系,有的型号没有这个问题,有的型号有这个问题。我们发现大家型号都一样,要检测很长的一段序列,还要把下游的东西“间出来”,所以比较复杂。市场上有二代测序,它没办法测量这种性质的改变。因为测量的方法要用到DNA要求比较高,要把这一段很长的分离出来需要有特殊的设备,我们用的是脉冲电泳(脉冲电场凝胶电泳)。

患者或病友会到我们那边去看,得去抽血,这样提出来的DNA质量比较高,不会坏掉。但是有些人到我们那边不太方便,当时就想,有没有更好的办法。后来就寻找到更好的试管,对血液有更好的保护作用。

再加上这几年快递的蓬勃发展,也给我们创造了很好的机会,患者在当地用我们的试管抽好血通过快递送到我们手上,我们就对这个DNA进行处理。现在采用了化学发光的方法,比较安全,日常天天开展也可以,分子杂交完用仪器显示出来这个片段是多大,读出来结果再告诉你。

 

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Neuro logy推荐的诊断流程

 

 

 

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这是FSHD家系的完整基因分析,我们通过测量这个片段的大小,告诉大家有没有FSHD。这个(病例)家里有的人有的表现,有的人没表现,但是都检测出来有变短的片段,这是什么原因?我们一时也拿不定主意,因为下一步有A型、B型,家里有一些是B型的,B型没有表现,A型的才会产生这种病。整个检测完整结束后才能告诉你到底有没有问题。

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规范化诊断流程,整个过程比较完整,把这些信息都做清楚了,才能做后面的步骤。检测只是一个方面,告诉你是不是这个疾病,单单某一个方面,都只是这个疾病的一部分,完整的要通过方方面面提供信息。

其他分子检测技术介绍,如分子梳,把DNA做特别的处理,用各种各样的探针、标记去读。分子梳目前国内机构也引进,正在开展,相对比较准确。

治疗是要点,诊断只是一个方面,最终要落实到治疗。

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————病例分享

有一个64岁的妇女,四肢力气比较差,原先做了核共振,腿部有明显的肌肉萎缩,做了病理,肌肉坏了很多,最后找我们。我们发现她走路不太好,有翼状肩,给她做了基因检测,确定是面肩肱型肌营养不良症。

我们对这些病人进行分析,对于不太好表现的病人一般来说他们都是片段缺失比较小,临床表现比较轻,其他损害也比较轻。也有表现比较重的,有的小孩子六、七岁就有手脚没力气,肌肉就有萎缩,到其他医院去看,如果不是很专科的医生,一般会认为是其他的肌营养不良疾病,就给他做了一套上万块的检测,检测完也没有检查出来。

最后我们给他体检,发现有“小飞侠”的外观,走路姿势不一样,就对他进行一些检测,有很小的片段,父母亲都没有这个东西,这叫新生突变。我们分析了很多小孩,比较多的都是自己(突变)产生,不是父母亲传给他的,基因改变比较大。这些小孩平时做一些体育运动还要注意,不能做太激烈的运动。

————嵌合体型FSHD

有时候医生会给你报告,说患者有嵌合体型。除了正常的这段基因之外,还有一部分细胞产生了突变,正常的细胞和异常细胞都有,这叫嵌合体。男性嵌和体表现为典型的FSHD,女性嵌和体多为无症状携带者,但会把这部分的基因传给下一代。父母亲要检测一下,是不是有嵌合体,产前诊断检测还是很有意义,确保不会漏诊。

如另一案例,25岁的男性,渐进性四肢无力萎缩5个月,仔细看了一下不是那么像(FSHD),一个是翼状肩不是很明显,他是全身肌肉都有萎缩。我们给他做了一个检测,家里人都挺正常的,做了整个基因分析,发现他是运动神经元病。

我们的临床、基因检测都清楚了,才能给一个完整的答复。现在大家在摸索各种基因检测的方法来对FSHD进行科学的诊断。