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罕见病百科

生长激素缺乏症

生长激素缺乏症

【摘要】:
理论上,生长激素伴随一生。成人也分泌一定量的生长激素,对情绪和物质代谢有重要影响。

疾病概述

顾名思义,生长激素具有促生长的作用。生长激素缺乏,势必会导致生长缓慢、身材矮小。但是,导致身材矮小的原因众多,生长激素缺乏症(GHD)只是其中常见的原因之一。

 

生长激素(GH)是脑垂体分泌的一种蛋白激素,主要受到其上级主管部门-下丘脑分泌的生长激素释放激素(GHRH)和生长抑素(SS)的调控,前者促进脑垂体制造(合成)和输出(分泌)生长激素;后者则起阻碍作用。此外,生长激素的分泌还受到其他诸多因素的影响。其他引起身材矮小的疾病,常常也是通过直接或间接影响生长激素的分泌或干扰生长激素发挥生理作用所致。血液中的生长激素作用于肝脏,刺激肝脏合成和分泌胰岛素样生长因子-1(IGF-1),进而由IGF-1发挥其促进生长的作用。

 

从出生开始,到青春期结束,身高都在逐渐增长。每个人生长过程并非完全相同,但却有其共性。正常情况下,可将出生后的生长分为3个阶段:第一阶段为出生后最初2年,身高增长十分迅速,可以增长约30cm甚至更多;此后一直延续至青春期启动谓之生长第二阶段,此期间身高增长速度相对较慢,但是每年身高的增长也能达到5-6cm;进入青春期后,再次出现身高的激增,每年身高增加约8-14cm,直至青春期结束,骨骺闭合,生长终止,达到成年终身高,此是生长的第三阶段。受遗传、营养状态等多种环境因素的影响,个体进入青春期的时间各不相同,在这一阶段身高增长的幅度也不一样。大致来讲,女孩进入青春期的年龄更早,这一阶段身高增长的幅度比男孩要小。整个青春期男孩约长高28-30公分,女孩约25公分。先天性或自幼起病的生长激素缺乏症患者,出生后1-2年内就会表现出生长速度明显低于同龄儿的表现,有的甚至在4个月的时候就能观察到。如果没有及时的发现和治疗,在整个儿童期的生长速度都是减慢的,但一般不会出现生长完全停滞。久而久之,其身高与同龄儿的差 距就会显得愈发明显。同时,还可能出现体态相对幼稚和轻度肥胖等表现,但智力正常。

 

人们常提“生长发育”一词,表明“生长”和“发育”密切相关。生长促进发育,发育影响生长。单纯性(特发性)生长激素缺乏症患者,青春期也会相对延迟。可能要到了20岁时,男孩才出现睾丸增大,声音变粗,阴茎增长;女孩才出现乳房增大。

还应当提到,生长速度缓慢、身高矮小的原因很多,并非都是由于生长激素缺乏症所致。胎儿在母亲子宫内生长发育迟缓、出生后营养不良、慢性消耗性疾病、其他激素分泌异常以及多种先天性的疾病等都可以引起类似于生长激素缺乏症的表现。不同的疾病,其后续的治疗也各有不同。将个子矮小等同于生长激素缺乏是错误的,这种情况下如果按照生长激素缺乏症治疗很可能并不会有明显的效果,甚至还可能延误潜在的原发疾病的治疗。

 

病因

导致生长激素缺乏症的原因多种多样。大致上可以分为两类,一类是继发于其他疾病或损伤的情况如颅脑外伤、肿瘤或脑部手术,称之为继发性生长激素缺乏症。另一类是由于遗传缺陷引起的先天性生长激素缺乏,称之为原发性(特发性)生长激素缺乏症。

 

继发性生长激素缺乏症的原因包括下丘脑、垂体部位的肿瘤、炎症、外伤、手术、放疗等等。婴儿出生前后的某些异常情况就可能损伤下丘脑、垂体的功能,例如早产、难产、缺氧、窒息、抽搐(导致脑缺氧)等。下丘脑、垂体部位的肿瘤在儿童当中并非罕见,常见的类型包括颅咽管瘤、神经纤维瘤、垂体腺瘤、神经胶质瘤,大多为良性肿瘤。肿瘤压迫垂体和下丘脑影响生长激素分泌。由于身高一目了然的缘故,生长迟缓可能成为此类疾病最早期引起关注的临床表现。下丘脑、垂体部位的炎症大多是非感染性的炎症如朗格汉斯细胞、组织细胞增多症等。颅脑的外伤可能会造成垂体柄的断裂,继而影响生长激素分泌,这种生长激素分泌不足的表现可以出现在外伤的急性期,也可以在外伤后数月至数年才起病。

 

下丘脑、垂体作为内分泌系统的“中枢”,位于颅内的最中央区域,指挥和领导着众多内分泌腺体。因而,局部的各种损伤除了造成生长激素合成、分泌的障碍,可能同时还影响其他激素,如合并有性腺激素、肾上腺皮质激素、甲状腺激素和/或抗利尿激素等的缺乏,进而出现相应激素缺乏所致的临床表现。这些激素缺乏的表现十分复杂,症状可轻可重,需要有经验的内分泌科医师的专业评估。值得一提的是,继发性生长激素缺乏症尤其是发病相对较晚的那部分儿童,起病前生长正常,后来才出现生长速度减慢、身高较同龄人矮小的表现。因此,一份详细完整的儿童身高记录,对于诊断有着重要的意义。

 

虽然上面这些病因在去除之后生长激素缺乏的状态也很难自行恢复,仍然需要通过药物来补充治疗,但是明确病因仍然有着重要的意义。一方面,明确病因才能针对病因治疗,针对肿瘤采取手术、放疗、化疗,针对炎症采取抑制炎症反应的治疗等等,可以阻止疾病的进一步进展,保护尚未受到损伤的那部分下丘脑和垂体的功能,防止病变压迫周围的其他结构,引起视力、视野、大脑的损伤。其中有一部分疾病除了影响垂体、下丘脑,还可能会对肺、骨骼等器官造成损伤,不去除病因,很可能会引起更多的问题。另一个非常重要的原因就是,部分非常隐匿的肿瘤可以引起生长激素缺乏症,如果在早期没有尽可能地查清病因,在后续的生长激素替代治疗过程中,会进一步加速肿瘤的生长。因此,尽可能地找到原发病因,就显得格外的重要。

 

原发性生长激素缺乏症主要与遗传缺陷有关。这种情况大多起病较早,一部分可以有相应的家族史。即使没有明确的家族史,也不能除外遗传性生长激素缺乏的可能性。这类患者有时还会合并有其他的先天发育异常,如先天脑积水、唇腭裂、智力异常等等。对这类患者的病因诊断非常复杂,现有的医学水平还不足以解释所有的问题,还需要更多的研究。

 

诊断方法

生长激素缺乏症,顾名思义,就是分泌生长激素的量不够。但是,通过单次采血测定血液中生长激素的水平,并不能作为诊断的依据。生长激素呈脉冲式分泌,两个脉冲之间,血液生长激素水平可以很低,甚至检测不到,而这种脉冲式的分泌又很难预测。因而单个时间点抽血所测定的生长激素水平低落,不足以反映人体内生长激素的充足与否,不能排除取血时点恰巧处于两个脉冲间的低谷的可能。

 

确诊生长激素缺乏症需要做生长激素刺激试验。受到某些刺激后,生长激素水平会有明显的升高,通过多次采血捕捉刺激后的生长激素最高值,用以评价垂体分泌生长激素的能力。这些刺激因素包括饥饿、睡眠、运动、低血糖、某些药物(左旋多巴、精氨酸、可乐定、普萘洛尔)等等。每种刺激试验各有利弊,对诊断生长激素缺乏症的准确性都不是100%,有些试验还会引起一些不适的感觉,甚至存在一定的风险。目前并没有哪一种办法可以作为生长激素缺乏症诊断的“金标准”。总的来说,由于每一个刺激试验都有其局限性,因此一般至少需要完成2个试验,如果2个刺激后的生长激素升高程度都达不到正常,才能确诊生长激素缺乏症。低血糖生长激素刺激试验在各种试验中特异性更高,因此对于诊断生长激素缺乏症更为准确。因为需要造成有效的刺激,所以需要通过注射胰岛素人为地将血糖降至足够低,相应就存在一定的风险,尤其是对以往有过癫痫史或者高热惊厥史的儿童,可能会诱发抽搐的发作,甚至昏迷。具体选择何种刺激试验,如何权衡利弊,需要由有经验的内分泌科医生根据患者的情况做出决定。

 

值得一提的是,在评价生长激素是否缺乏之前,需要保证一些“保命”的激素水平处于正常范围,如肾上腺皮质激素、甲状腺激素等。某些垂体、下丘脑的病变会同时引起这些激素的缺乏,如果这些激素也是低下的,就会影响生长激素的水平。在这种情况下,先将这些激素逐步补充到正常范围之后,才能再进行生长激素的评价。

 

胰岛素样生长因子-1(IGF-1)是生长激素刺激肝脏产生的一种肽类激素。胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)是人体血液中最主要的一种与IGF-1结合的载体蛋白。上述二者都有着较为稳定的浓度,与生长激素的水平有着较好的相关性,因而可以用于评价生长激素分泌的情况。随着儿童年龄的增长,IGF-1和IGFBP-3的水平会有所上升,因此二者的正常范围在不同年龄段是不一样的。而且还会受到测定方法的影响,不同实验室的结果亦有所不同。IGF-1和IGFBP-3均可以作为间接评价体内生长激素分泌水平的有用的指标。但是,这两种物质毕竟不是生长激素本身,还受到生长激素以外因素的影响。例如,在营养不良的时候,即使生长激素并不缺乏,甚至是处于轻度升高的状态,IGF-1的水平仍然会低于正常,而甲状腺功能减退、糖尿病、肾功能不全、肿瘤等情况下,IGF-1的水平会不同程度地降低。IGFBP-3受到营养因素的影响相对较小。总之,IGF-1和IGFBP-3在大多数情况下可以反映体内生长激素的水平,其水平明显降低强烈提示生长激素缺乏症,但是由于受到一些其他因素的影响,因此并不能够作为确诊生长激素缺乏症的依据。

 

骨龄,可以简单地理解为骨骼的年龄,即生物年龄,通过观察特殊部位的X线表现可以进行判断。正常情况下,骨龄与实际年龄一致或相差不大。在评价身高与IGF-1、IGFBP-3的水平的时候,除了要参考实际年龄外,还需要参考骨龄。评估骨龄与实际年龄是否相符,对于诊断有很大的帮助。

 

下丘脑 、垂体部位的影像学对于判断病因有着重要的意义。在各种影像学检查方法当中,首选增强核磁共振。对于颅内的病变,核磁共振有着无辐射损伤、分辨率高等优点,可对垂体大小、形态进行观察,寻找肿瘤、炎症、畸形等病因的证据。在某些情况下,还需要结合头颅CT的结果进行病因诊断。

 

此外,治疗前的检查还包括对肝肾等重要脏器功能的评价,其他垂体前叶激素水平的测定,通过测定血和尿液渗透压初步评价垂体后叶的功能,其他引起生长迟缓的原因的检查等,有时甚至需要查染色体或基因才能够明确最终的诊断。

 

治疗方法

生长激素缺乏症的治疗,其治疗原则就是“缺什么补什么,差多少给多少” ,说来容易。但是,实际上却并非如此简单。补充生长激素之前,首先要除外禁忌症。对于骨骺已经闭合的患者,大量的补充生长激素不仅不能使身高进一步增长,而且还会造成生长激素过多带来的一系列问题。通过简单的骨龄检查即可以确定骨骺是否已经闭合,是否还存在长高的空间。有些就诊较晚的生长激素缺乏症或性早熟引起的骨骺提前闭合的患者,都没有再尝试补充生长激素治疗的必要。其次,对于怀疑恶性肿瘤或者原有肿瘤治疗后尚未稳定的儿童,都不建议补充生长激素治疗。一般来说,生理性补充生长激素一般不会让一个健康人长出肿瘤;目前也没有任何一种肿瘤患者需要降低体内生长激素进行治疗方法。但是,理论上生长激素会刺激体内所有组织细胞包括的肿瘤加速生长,而且不能保证所谓的生理补充治疗就一定是真正生理的模式。很多情况下通过现有的医学手段,并不能100%排除肿瘤的可能性,尤其是在肿瘤仍然处于非常早期的时候。所以,在补充生长激素之前进行详细、全面的评估是十分必要的,根据病因治疗是所有治疗的核心,在没有禁忌的情况下补充生长激素才是安全的。有些时候,权衡利弊是很困难的,一边治疗一边严密观察是折中的办法。

 

至于何种情况才能够补充生长激素,补充多少生长激素,这些都是十分复杂而具体的专业问题,还需要有经验的内分泌医生来判定。目前只能通过打针来补充生长激素,尚未出现口服制剂。药物的起始用量是根据病因以及患者的体重来决定的,需要在治疗的过程中观察身高、体重增长的情况随时调整。在治疗的过程中,准确、多次地记录患儿的身高对于观察疗效无疑是至关重要的,每次选择相同的测量方法、甚至用同一个测量器具、一天中大致相同的测量时点和同一个测量人员来进行身高测量而且重复3次取平均值,如此才会减少不必要的误差。此外,在补充生长激素的同时,足够的营养和适量的运动也是获得良好疗效的必要条件。

 

在治疗的过程中,除了需要监测身高增长的情况以外,还需要注意有没有不良反应的出现。现有的生长激素制剂,其化学结构与人体自身产生的生长激素完全一样,因而总的来说,适量的补充生长激素是安全的,并不会带来过多的不良反应。最值得注意的仍然是肿瘤的问题。对于以往有过肿瘤病史或者是目前不能完全除外肿瘤的患儿,在补充生长激素治疗的同时,需要增加到医院就诊的次数,严密观察,随时警惕肿瘤进展的可能性。现有的手段并不能够发现非常微小的肿瘤病灶,原有的肿瘤是否真的被“根治”很难确定,很多时候,在充分权衡利弊之后,仍然可以尝试补充生长激素。其他不良反应包括股骨头滑脱、生长加速引起的骨骼疼痛、原有脊柱侧弯加重等,但这些问题在正常的生长过程中也可能出现。还有较为罕见的胰腺炎、暂时男性乳房发育等。其他所谓的“不良反应”是否存在还有待进一步的确认包括对糖代谢、甲状腺激素的影响等。就目前来看,这些影响相对轻微。

 

如果说生长激素治疗有效,也没有发现明显的不良反应,那么一般需要治疗多久呢?由于其价格相对高昂,而且随着体重的增加,花费还会进一步增加,因此疗程也是一个很重要的问题。一般来讲,在开始生长激素替代治疗的初期,身高的增长是显著的,但是随着治疗时间的延长,身高增长的速度逐渐趋于正常。当每年身高增长低于2.5cm的时候,继续延长用药时间并不能对身高有太大改善,也就是终止治疗的时候了。当然,如果在治疗过程中出现了不良反应,在权衡利弊之后,可以考虑提前终止治疗。

 

理论上,生长激素伴随一生。成人也分泌一定量的生长激素,对情绪和物质代谢有重要影响。因此,近来认为,生长激素缺乏症患者应该终生使用生长激素替代治疗。成人生长激素缺乏症(AGHD)所需的生长激素的剂量是儿童促生长剂量的1/5~1/7,每日只需约1U左右。此外,还需要注意的是:一部分特发性(原发性)生长激素缺乏症儿童,长大成人后生长激素分泌可完全恢复正常。因此,在骨骺关闭、身高增长停止、决定是否进行成人生长激素替代治疗时,应该重新评价患者生长激素的分泌情况。

 

总的来说,在补充生长激素的过程中,需要遵医嘱定期到医院随诊,监测身高、体重的增长,定期复查骨龄以及相关激素的水平,警惕不良反应的发生,根据情况调整药物剂量,才能达到最大获益。

 

 

资料来源:

1. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php

2. 北京协和医院内分泌科垂体-性腺研究中心 王曦  伍学焱

 

最后修改时间:2014年05月27日