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罕见病百科

白赛氏症

白赛氏症

【摘要】:
白塞氏症 疾病英文名: Behçet disease 别 名: BD,白塞 患 病 率: 1-9 / 100 000 遗 传 方 式: 多样 ICD 编 码: M35.2

症状

概述

白塞病(Beheet‘s diseaseBD)又称贝赫切特病、口一眼一生殖器三联征等。是一种慢性全身性血管炎症性疾病,主要表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损 害,也可累及血管、神经系统、消化道、关节、肺、肾、附睾等器官,大部分患者预后良好,眼、中枢神经系统及大血管受累者预后不佳。

本病在东亚、中东和地中海地区发病率较高,又被称为丝绸之路病。好发年龄为16—40岁。男性患者血管、神经系统及眼受累较女性多且病情重。

病因

(一)感染    

病毒早期认为病毒为其发病原因,后经流行病学,组织培养、血清学、动物接种,免疫荧光及电镜等检查均未能得到进一步证实。洗染报告认为发病可能与慢病毒感染引起的自体免疫异常有关;还有些报告发现HSV-1与本病发生关系的证据,如患者血中抗HSV-1与本病发生关系的证据,如患者血中抗HSV-1抗体滴度升高HSV-1影响CD4淋巴细胞而致免疫异常以及HSV-1具有与本病周围血淋巴细胞同源的DNA

    链球菌由于一些患者常发扁桃体炎、咽炎及牙周炎等疾病,故认为发病与这些病灶中的细菌有关。研究发现病人血清中抗链球菌抗体滴度升高;从病人口腔内分离的菌株中以链球菌关系最密切,而特别是血链球菌(s.sanguinis),以其菌体成分进行皮内试验及巨噬细胞游走抑制试验均可得到阳性结果;链球菌的65-KDa热休克蛋白试验能引起皮肤超敏反应和系统性症状。这些研究主要在日本学者中进行,虽认为在发病中有重要作用,但并未获得一致结论。

    结核菌自1964年,在我国有认为发病与结核菌感染有关的病例报告,即在Behct病初发损害之前已患有结核病,如肺结核、淋巴结核等多种结核病灶。可以是陈旧性病灶,而以活动性病灶居多。OT试验大都为强阳性;抗结核药物治疗,不但对原发病灶有明显效果改善Behcet病的有关损害,因而认为是结核菌的一种过敏性表现。结核菌的65-KDa热休克蛋白也与本病发生有关。

    (二)微量元素少数报告发现患者病变组织如血管内皮细胞、巨噬细胞、腓肠神经以及房水、血清和中性粒细胞内多种微量元素含量增高,研究较多的是有机氯,有机磷和铜离子,其中以后者含量最高,这可能是由职业或环境因素所致。

    (三)遗传因素本病有地区性发病倾向,如多见于地中海沿岸国家;有血缘性家族性发病病例,可见于234代,发病以男性为多。HLA-B5+)是免疫遗传性的标志,其阳性率可达67%88%,表明发病与HLA-B5有关,而与HLA-D,特别是HLA-DR也有一定关系。Behcet病易感性基因位于染色体6位臂上,在HLA-BTNF-beta位点之间,这可能为以后研究基因治疗提供方向。白塞病无一定遗传方式,可能系统染色体隐性遗传。

    (四)免疫异常患者血清中存在抗口腔粘膜抗体,抗动脉壁抗体;另外,血清中尚存在复合物,其阳性可达60%,并与病情活动有关;除IgGIgTIgM轻度升高外,有时IgE升高;DIF检查发现血管壁特别是细静脉壁内存在IgGIgACICC3。在体外试验中这些患者的淋巴细胞转化试验值一般偏低,DNCB皮肤试验多为阴性,T-细胞和TH细胞值均降低;结节性红斑样损害中浸润的细胞主要是T细胞,而特别是THNK细胞,而眼球组织内浸润细胞主要是CD4淋巴细胞和巨噬细胞,很少B细胞和NK细胞,这些CD4淋巴细胞与巨噬细胞是HLA-DR+)的。以上事实说明本病有体液免疫与细胞免疫常表现,但一般倾向认为细胞免疫异常与本病发生关系更为密切。

    (五)其他本病病因虽未明确,但发病与免疫异常是有关的,在免疫调节和炎症反应过程中,细胞成分发生改变及所产生的多种活性物质,如纤溶酶抑制物可使纤溶酶溶解纤维蛋白的活性降低,而致纤维蛋白原含量增高;以及中性粒细胞的趋化性增强;肿瘤坏死因子(TNF-beta)、IL-2IL-6等产生,这些在病变的发展中可能也有一定作用。

    (六)性激素曾测定21例男性和排卵前期女性性激素,如睾酮、孕酮、雌二醇,促黄体生成素、促卵泡生成素和垂体催乳素,经统计学处理,男性睾酮和女性孕酮值比对照组低,其p值分别为<0.010.05,其余均在正常范围;同时测定14例排卵前期女性患者PGF-2d,其平均值较对照组低约2倍以上(p0.001)。

症状

本病全身各系统均可受累。有时患者需经历数年甚至更长时间才相继出现多种临床症状和体征。

 口腔溃疡:几乎100%患者均有复发性、痛性口腔溃疡(ADhthous ulceration,阿弗他溃疡),多数患者为首发症状。溃疡可以发生在口腔的任何部位,可为单发,也可成批出现,圆形或椭圆形,边缘清楚,深浅不一, 底部有黄色覆盖物,周围为一边缘清晰的红晕,大约12周后自行消退而不留瘢痕。 复发性口腔溃疡是诊断本病的最基本必备症状。

生殖器溃疡:约75%患者出现生殖器溃疡,病变与口腔溃疡基本相似,但出现次数少。溃疡深大,疼痛剧,愈合慢。受累部位为外阴、阴道、肛周、宫颈、阴囊和阴茎等处。有患者可因溃疡深而致大出血。 眼炎:约50%患者有眼炎,双眼各组织均可累及。表现为视物模糊、视力减退、眼球充血、疼痛、畏光流泪、异物感、头痛等,致旨率可达25%,是本病致残的主要原因。最常见的眼部病变为色素膜炎(uveitis),可伴有或不伴有前房积脓,后葡萄膜炎和视网膜炎可影响视力。

皮肤病变:皮损发生率高,可达80%。98%,表现多种多样,有结节性红斑、脓疱疹、丘疹、痤疮样皮疹等。同一患者可有一种以上的皮损。特别有诊断价值的皮肤体征是结节红斑样皮损和对微小创伤(针刺)后的炎症反应。

神经系统损害:又称神经白塞病,可有多部位受累,发病率约为5%~50%,少数(5)可为首发症状。中枢神经 系统受累较多见,可有头痛、Homer综合征、假性球麻痹、癫痫、无菌性脑膜炎、视乳头水肿、偏瘫、失语、截瘫、感觉障碍、精神异常等。周围神经受累较 少,表现为四肢麻木无力、周围型感觉障碍等。神经系统损害患者多数预后不佳,脑干和脊髓病损是本病致残及死亡的主要原因之一。

消化道损害:又称肠自塞病,发病率为10%一50%。从口腔到肛门的全消化道均可受累,溃疡可为单发或多发。严重者可有溃疡穿孔,甚至可因大出m等并发症而死亡。

血管损害:本病的基本病变为血管炎,全身大小血管均可累及,约10%~20%患者合并大中血管炎,是致死致残的 主要原因。动脉壁的弹力纤维破坏及动脉管壁内膜纤维增生,造成动脉狭窄、扩张或产生动脉瘤,临床出现相应表现。静脉系统受累较动脉系统多见。25%左右患 者发生表浅或深部的血栓性静脉炎及静脉血栓形成,造成狭窄与栓塞。

肺部损害:肺部损害发生率较低,但大多病情严重。肺动脉瘤体破裂时可形成肺血管一支气管瘘,致肺内出血;肺静脉血栓形成可致肺梗死;肺受累时患者有咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困难等。大量咯血可致死亡。

其他:半数左右的患者有关节症状,表现为局限性、非对称性关节炎。人类白细胞抗原(HLA)B27阳性患者可 有骶髂关节受累,出现与强直性脊柱炎相似表现。肾脏、心脏损害较少见。附睾炎发生率不高但较具特异性。妊娠可使多数患者病情加重,可有胎儿宫内发育迟缓, 产后病情大多加重。

诊断

诊断标准:本病诊断主要根据临床症状,应注意详尽的病史采集及典型的临床表现。目前较多采用国际白塞病研究组于1989年制定的诊断标准,见表1

 1   白寨病国际诊断(分类)标准

临床表现                        定义

反复口腔溃疡                 由医生观察到或患者诉说有阿弗他溃疡。1年内反复发作至少3

 

加以下任何2

反复外阴溃疡                由医生观察到或患者诉说外阴部有阿弗他溃疡或瘢痕

眼病变                           前和()后色素膜炎、裂隙灯检查时玻璃体内有细胞出现或由眼科医生观察到视网膜血管炎

皮肤病变                       由医生观察到或患者诉说的结节性红斑、假性毛囊炎或丘疹性脓疱;或未服用糖皮质激素的非青春期患者出现痤疮样结节

针刺试验阳性                试验后2448 h由医生看结果

有反复口腔溃疡并有其他4项中2项以上者,诊断为本病。上述表现需除外其他疾病。

其他与本病密切相关并有利于诊断的症状有:关节痛或关节炎、皮下栓塞性静脉炎、深部静脉栓塞、动脉栓塞和()动脉瘤、中枢神经病变、消化道溃疡、附睾炎和家族史。

应用标准时注意:并非所有白塞病患者均能满足上述标准,国际白塞病研究组的标准不能替代具体患者的临床诊断。

鉴别诊断:本病以某一系统症状为突出表现者易误诊为其他系统疾病。以关节症状为主要表现者,应注意与类风湿关节 炎、赖特(Reiter)综合征、强直性脊柱炎相鉴别;皮肤黏膜损害应与多形红斑、结节红斑、梅毒、Sweet病、Stevens—John—son综合 征、寻常性痤疮、单纯疱疹感染、热带口疮(spme)、系统性红斑狼疮、周期性粒细胞减少、艾滋病(AIDs)相鉴别;胃肠道受累应与克罗恩病(cmhn )和溃疡性结肠炎相鉴别;神经系统损害与感染性、变态反应性脑脊髓膜炎、脑脊髓肿瘤、多发性硬化、精神病相鉴别;附睾炎与附睾结核相鉴别。

治疗

治疗原则及方案

本病目前尚元公认的有效根治办法。多种药物均可能有效,但停药后易复发。治疗的目的在于控制现有症状,防治重要脏器损害,减缓疾病进展。治疗方案依临床表现不同而采取不同的方案。

一般治疗

急性活动期应卧床休息。发作间歇期应注意预防复发,如控制口、咽部感染,避免进食刺激性食物,伴感染者可行相应的治疗。

局部治疗

口腔溃疡可局部用糖皮质激素膏、冰硼散、锡类散等,生殖器溃疡用l5000高锰酸钾清洗后加用抗生素软膏;眼部损害需眼科医生协助治疗,眼结、角膜炎可应用糖皮质激素眼膏或滴眼液,眼色素膜炎须应用散瞳剂以防止炎症后粘连,重症眼炎者可在球结膜下注射糖皮质激素。

全身药物治疗

非甾体抗炎药(NsAIDs)

具消炎镇痛作用,对缓解发热、皮肤结节红斑、生殖器溃疡疼痛及关节炎症状有一定疗效。多种NsAIDs可供选用(见类风湿关节炎治疗)

秋水仙碱(colchicine)

可抑制中性粒细胞趋化,对关节病变、结节红斑、口腔和生殖器溃疡、眼色素膜炎均有一定的治疗作用,常用剂量为05 mg,每日2—3次。应注意肝肾损害、粒细胞减少等不良反应。

沙利度胺(tllalidomide)

用于治疗口腔、生殖器溃疡及皮肤病变。剂量为2550mg肷,每日3次。妊娠妇女禁用,可导致胎儿畸形(详见强直性脊柱炎用药),另外有引起神经轴索变性的不良反应。

氨苯砜(dapsone)

具有抑菌及免疫抑制作用,抑制中性粒细胞趋化。用于治疗口腔、生殖器溃疡,假性毛囊炎,结节红斑。常用剂量100m州。不良反应有血红蛋白降低、肝损害、消化道反应等。

糖皮质激素

根据脏器受累及病情的严重程度酌情使用,突然停药易导致疾病复发。重症患者如严重眼炎、中枢神经系统病变、严重血管炎患者可静脉应用大 剂量甲泼尼龙冲击,1000 m/d3—5 d1个疗程,与免疫抑制剂联合效果更好。长期应用糖皮质激素有不良反应(见系统性红斑狼疮用药)

免疫抑制剂

重要脏器损害时应选用此类药,常与糖皮质激素联用。此类药物不良反应较大,用药期间应注意严密监测。

硫唑嘌呤(azathioDneAzA):是白塞病多系统病变的主要用药。用量为225mg·kg--·d一,口服。可抑制口腔溃疡、眼部病变、关节炎和深静脉血栓,改善疾病的预后。停药后容易复发。可与其他免疫抑制剂联用,但不宜与干扰素一q联用,以免骨髓抑制。应用期间应定期复查血常规和肝功能等。

 甲氨蝶呤(meotrexateMTx):每周7515 mg,口服或静脉注射。用于治疗神经系统、皮肤黏膜等病变,可长期小剂量服用。不良反应有骨髓抑制、肝损害及消化道症状等。

环磷酰胺(cyelophosphideCYC):在急性中枢神经系统损害或肺血管炎、眼炎时, 与泼尼松联合使用,可口服或大剂量静脉冲击治疗(每次用量O5—10z体表面积,每3—41次或06 g,次,每21)。使用时嘱患者大量饮水,以避免出血性膀胱炎的发生,此外可有消化道反应及白细胞减少等(见系统性红斑狼疮用药)

环孢素A(cyclosporine AcsA):对秋水仙碱或其他免疫抑制剂疗效不佳的眼白塞病效果较好。剂量为每日35mgkg。因其神经毒性可导致中枢神经系统的病变,一般不用于白塞病合并中枢神经系统损害的患者。应用时注意监测血压,肾功能损害是其主要不良反应。

柳氮磺吡啶(sulfasali鹏,ssz):剂量3~4 gd,分3~4次口服。可用于肠白塞病或关节炎患者,应注意药物的不良反应。

苯丁酸氮芥(chlorambucilcBl348):由于不良反应较大,目前应用较少。可用于治疗视网膜、中枢神经系统及血管病变。用法为2 mg,每日3次。持续使用数月直至病情稳定后减量维持。眼损害应考虑用药2—3年以上,以免复发。不良反应有继发感染,长期应用有可能停经或精子减少、无精。

生物制剂

干扰素一d2a:对关节损伤及皮肤黏膜病变有效率较高,有治疗难治性葡萄膜炎、视网膜血管炎患者疗效较好的报道。起始治疗为干扰索一值一2a每日600u皮下注射,治疗有效后逐渐减量,维持量为300u每周3次,部分患者可停药。不良反应有抑郁和血细胞减少,避免与硫唑嘌岭联用。

肿瘤坏死因子(TNF)d拮抗剂:英夫利西单抗(i玎一niximab)、依那西普(ete ept)和阿达木单抗(adalimumab)均有治疗白塞病有效的报道。可用于DMARDs抵抗的白塞病患者的皮肤黏膜病变、葡萄膜炎和视网膜炎、关节 炎、胃肠道损伤以及中枢神经系统受累等。TNF—d拮抗剂起效迅速,但停药易复发,复发患者重新应用仍有效。要注意预防感染,尤其是结核感染。

其他

雷公藤制剂:可用于口腔溃疡、皮下结节、关节病、眼炎的治疗。对肠道症状疗效较差。

抗血小板药物(阿司匹林、潘生丁)及抗纤维蛋白疗法(尿激酶、链激酶):目前尚无直接证据可用于治疗白 寒病的血栓疾病,使用时应谨慎,以免引起血管瘤破裂出血。明确诊断的新近形成的血栓可溶栓抗凝治疗。溶栓可静脉应用链激酶、尿激酶;抗凝可选用低分子肝素 皮下注射或华法令28mgd口服[需监测凝血酶原时间,维持困际标准化比值(INR)225]。有出血倾向、脑卒中、手术、未控制的I岛血压、 肝功能、肾功能障碍、视网膜出血性病变等患者禁用溶栓抗凝治疗。

抗结核治疗:如患者有结核病或有结核病史,结核菌素纯蛋自衍生物(PPD)皮试强阳性(5 u有水疱)时,可试行抗结核治疗(三联)至少3个月以上,并观察疗效。

手术治疗

一般不主张手术治疗,动脉瘤具有破裂风险者可考虑手术治疗。慢性期患者应首先选用糖皮质激素联合环磷酰胺治疗。重症肠白塞病并发肠穿孔 时可行急诊手术治疗,但术后复发率可高达50%,故选择手术治疗应慎重。血管病变手术后也可于术后吻合处再次形成动脉瘤,采用介入治疗可减少手术并发症。 手术后应继续应用免疫抑制剂可减少复发。眼失明伴持续疼痛者可手术摘除。

自塞病主要器官受累的参考治疗方案

眼病:任何白塞病炎症性眼病的治疗均需全身应用糖皮质激素和早期应用硫唑嘌呤。严重眼病视力下降≥2级和()有视网膜病变建议糖皮质激素、硫唑嘌呤联合环孢素A或生物制剂治疗。需警惕糖皮质激素导致继发的白内障、青光眼等。

大血管病变:目前尚无充分对照研究的证据指导白塞病大血管病变的治疗。急性深静脉血栓推荐使用糖皮质激素联合免疫抑制剂,如硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素A。周围动脉瘤有破裂风险,可采用手术联合免疫抑制剂治疗。肺动脉瘤手术病死率较高,主要用免疫抑制剂治疗,紧急情况可试行动脉

瘤栓塞术。

胃肠道病变:除急症需手术外,应首先使用糖皮质激素、ssz、硫唑嘌呤。难治性病例可选用TNF一仅拮抗剂或沙利度胺。必要时行回肠结肠部分切除术,但术后复发率和二次手术率高。硫唑嘌呤可用于术后的维持治疗以减少二次手术率。

神经系统病变:脑实质损害可使用糖皮质激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、干扰素一dTNF_n拮抗剂。急性期需大剂量糖皮质激素冲击(常用静脉甲泼尼龙1000 mgd冲击3—7)后口服糖皮质激素维持治疗23个月。联合应用免疫抑制剂可防止复发和减缓疾病进展。

黏膜皮肤病变:可进行专科局部治疗。难治性皮肤黏膜病变町使用硫唑嘌呤、沙利度胺、生物制剂。

本病一般呈慢性,缓解与复发可持续数周或数年,甚至长达数十年。在病程中可发生失明、腔静脉阻塞及瘫痪等。本病由于中枢神经系统、心血管系统、胃肠道受累偶有致死。

以上内容仅供参考,如需确诊治疗请前往正规医院。

资料来源:

http://www.behcet.com.cn

http://www.orpha.net

最后修改时间:20140403

 

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