戴毅：我与罕见病的十年

很高兴收到罕见病发展中心（CORD）和中国罕见病网(www.raredisease.cn)的邀请，让我写一下过去10年在罕见病领域的工作和感触。10年在历史长河中只是沧海一粟，但对于一个人的职业生涯来说，却不短。10年中与罕见病、罕见病患者、罕见病家庭接触的一幕一幕在我脑海中浮现，有欢笑也有泪水，有憧憬也有失望。

在北京协和医院工作，面对着天南海北汇聚过来的疑难重症患者，每位医生都会碰到不少罕见病患者。起初，我和大家一样，会好奇于病房或门诊碰到的罕见病病人。日常工作中，我们常常听到这样的话，“某床的患者全世界才诊断了不到30例”、“我今天门诊看的病人文献里都搜不到”。作为医生，这一阶段的兴奋点是见过了这样、那样的罕见疾病，积累下知识和经验。最有成就感的莫过于自己帮病人第一次正确诊断了某种罕见病。确诊疾病考的是医生的基本功，不过那时所看重的，更多的是“病”而不是“病人”。

大约十年前，我的工作重心开始转向神经系统基因缺陷性疾病，也就是常说的遗传病。说起“遗传病”这个词，我想多说几句。其实这个中文命名应该要改一改了。“遗传”会让人产生一种错觉，那就是患者和他的父母都带着“原罪”（《圣经》中人有两大罪，即原罪与本罪，原罪是指人类与生俱来、无法洗脱的罪行，即始祖犯罪所遗留的罪恶。本罪是指人们今生所犯下的罪。如“我是在罪孽里生的。在我母胎的时候，就有了罪”），患病似乎是他们自己造成的。其实很多基因缺陷性疾病是随机新发突变所致，即使一些患者确实从父母遗传了致病突变，也不过是一定概率使然。事实上，我们每个人身上都携带1到3个隐性致病突变，没有一个人的基因是完美的。基因的改变是永恒的，也恰恰是基因的随机改变促使人类不断进化向前。基因缺陷性疾病患者其实是用自己孱弱的躯体承受了整个人类进化的“代价”，他们每个人都是天使。

罕见病中80%以上是基因缺陷性疾病，而基因缺陷性疾病中至少一半以上会累及神经系统。面对纷繁复杂的疾病，我的诊治重点是神经肌肉方面由基因缺陷所致的疾病。即使如此，也有多达数百种罕见病。这十年间我已数不清看过多少罕见病患者，但其中很多片段至今仍然历历在目。

忘不了参与Duchenne型肌营养不良（DMD）患者协会初期筹备工作，与骨干患者家长在诊室中畅谈DMD的诊治和患者协会的作用。随后，经过大家共同努力，终于在2011年7月10日在北京协和医院举办了中国第一次DMD患者教育大会。当天能容纳数百人的多功能大厅座无虚席，一些家长站着听完了全天的患者教育报告。时隔多年，看着精美的海报和现场照片，仍然感慨万千。

忘不了一位刘姓河北患者，近十年一直坚持随诊和治疗。虽然病情发展得到延缓，但目前的药物治疗仍然不能阻止疾病残酷地进展。最近一次随诊，患者的情况已几近不能行走。在门诊完成所有随诊流程后，我让14岁的孩子先在外面等一下，我想单独和这位父亲谈谈。我对孩子的父亲说：“病情确实仍在进展，但感谢孩子父母这么长时间全心全意配合治疗，是你们让孩子多行走了五年，你们是真正的英雄，谢谢你们！让我们继续努力。”说完，我抬眼看着眼前这位坚毅的父亲，两个男人都在对方眼中看到了泪光。

忘不了一位罗姓四川患者，这是一对乐观向上的母子。孩子同时罹患Duchenne型肌营养不良和苯丙酮尿症，可谓罕见中的罕见。由于需要兼顾两种罕见病，治疗难度陡然加大。虽然每次随诊都能发现疾病有所进展，但孩子总是问，“我应该怎样做才能更好地配合治疗？我一定要好好上学。”母亲笑着对我说，“我儿子的理想是以后做个医生，给自己和别人治病。”他们的坚强和自信是发自内心的，与他们接触，我时常也会有种如沐春风的感觉。他们的人格魅力已超越了身体的限制。

忘不了一位姚姓河北患者，虽然很长时间诊断并不明确，但母亲20年如一日，每日数小时给孩子做自创的康复训练，使患者体型一直保持良好，并且完成了大学学业。就诊后，患者被最终确诊为假肥大型肌营养不良。我非常惊讶，即使在国外，完全未经药物治疗，仅仅依靠康复训练，也不可能有如此好的体型。这样的康复效果是专业康复师都难以企及的。母亲无师自通，是伟大的母爱铸就了这一切。

忘不了一位陈姓广东患者，就诊时已是一位年轻的在读博士，正在清华大学心理学系攻读直博。从小学习成绩优异，但由于身体残疾，不得不一直靠母亲背着上学。就这样，从小学到高考，母亲把他背进了中山大学心理学专业，又背进了清华大学。中山大学、清华大学都为他特别安排了单间宿舍，方便母亲对其照顾。曾经在美国看到肌营养不良患者从大学毕业，往往会成为新闻热点、励志偶像，当时由衷感慨。而今在中国，我们欣喜地看到罕见病患者同样获得了平等受教育的机会，而且如此优秀。与他的交流中，我感受到他的沉稳自信，举重若轻。有这样“Made in China”的励志哥，我们不再需要为罕见病患者找“外国偶像”了。

忘不了一位郭姓河南患者，患病近30年始终没有确诊，作为家中独子，他希望能够组建家庭、生育后代。就诊后，通过基因检测确诊了疾病，我向其详细交代了疾病情况和下一步诊治方案，并告诉他可以结婚生育。患者回家后还常常在患者群中为其他患友答疑解惑。但由于就诊太晚，他的心肌病已到晚期，几年后在家中因心衰去世。他的离世在患者群中引起很大震动，我也曾专门撰文纪念他。这样的悲剧事件，客观上使得很多患者及家属更加重视肌营养不良相关心肌病的治疗，让其他患者少走了同样的弯路。同时，也促使我向患者交代病情和治疗时，更强调心肌病的规范诊治。通过努力，目前肌营养不良相关心肌病的诊治已有了明显改善。

忘不了一位刘姓女士，就诊是因为弟弟患病丧失行走能力后，卧床数年去世，但生前并未确诊。亲历了弟弟从患病到离世的整个过程，她心理蒙上了恐惧的阴影，即使年近30，早已到了婚育年龄，并且容貌、工作等条件俱佳，追求者无数，但她始终不敢踏入婚姻殿堂。她找到我，询问这种情况有没有可能明确风险。我说，我们试试吧。通过家系成员的周密检测，终于确定了致病基因，而且发现她很幸运，并未携带这一致病突变。拿结果的那个下午，她手拿报告单一个字也说不出来，眼泪一滴一滴掉在检测报告上。那一天，窗外的阳光分外明媚，仿佛看到她今后灿烂的人生。

作为诊治罕见病的医生，比诊断困难更让人揪心的是，确诊后治疗方式非常有限。除了少数有较好治疗药物的病种，大多数罕见病，特别是基因缺陷性罕见病，往往都缺乏特效治疗办法。面对患者和家属一双双渴望的眼睛，医生心中也充满无奈。每个医生都希望药到病除，但必须遵循这样的客观事实，一些不切实际的治疗并不能延缓疾病，甚至可能加快病程进展。

这十年间，无论国际国内，对罕见病的重视与日俱增。罕见病诊断和产前诊断已经今非昔比。通过以高通量测序和植入前筛选为代表的新技术，基因缺陷性疾病的诊断率不断提高，在精准诊断基础上，产前诊断已经能帮助绝大多数基因缺陷性罕见病做好预防。

同时，越来越多罕见病的病因和发病机制被阐明，寻找更好治疗方法的道路越来越宽广，新发现被不断用于制定新的诊疗规范。以Duchenne型肌营养不良为例，通过新的药物治疗方案，与10年前相比，患者行走时间可较前延长3至5年，寿命可延长10年以上。或许有人觉得，多走3、5年，最终还是需要坐轮椅。但一名患儿能在15岁还在行走与他10岁前就被禁锢在轮椅上相比，整个人生都是不一样的。当然，这样的疗效并不是我们的理想目标，医学的发展也在不断向前，站在这一历史时刻，用于基因缺陷性疾病的基因治疗已经打开了大门。

有人说，人类自己调控修正基因是动了上帝的奶酪。确实如此，掌握主动改变基因的能力，人类已将改造自然、改造自我推到了极致。在这一新兴领域，科学家、哲学家、神学家、社会学者、伦理学者还会有很多讨论。但对于每天面对罕见病患者的临床医生来说，这扇大门还是打开得太迟了。

经过之前多年的生物医学知识积累，经过多轮临床试验验证，包括经历了1999年Jesse Gelsinger在基因治疗临床试验中死亡等重大打击，终于在2012年，首个用于基因缺陷性疾病——脂蛋白脂酶缺乏症的基因治疗药物Glybera在欧盟批准上市，但由于本病为极罕见疾病，且治疗费用高达100万美元，上市至今只有一例病人应用。2016年中，用于腺苷脱氨酶缺陷所致重症联合免疫缺陷症的体外培养细胞基因治疗药物Strimvelis也在欧盟获准上市。2016年底，用于部分Duchenne型肌营养不良患者的外显子51跳跃治疗药物Eteplirsen和用于脊肌萎缩症的RNA干扰药物Spinraza相继被美国FDA批准上市。2017年底，用于RPE65基因缺陷所致视网膜营养不良的体内基因治疗药物Luxturna获美国FDA批准上市，为整个基因治疗领域注入了一针强心剂。除了批准上市的药物，更多的基因治疗药物都处于临床前实验和临床试验阶段，包括大家非常看好的CRISPR-Cas基因编辑系统和基于改造Cas的不断链单碱基编辑系统，都以迅猛的速度在发展。

对于不断涌现的基因缺陷性疾病的新兴治疗方式，我充满乐观。当然，仍有很多新的挑战，治疗药物的可及性、昂贵的治疗费用、中国基因治疗如何追赶世界等等。好在我们处在最好的时代，国家相继出台罕见病药物上市绿色通道政策，甚至可以无需国内临床试验，与国外同步上市。罕见病治疗费用方面，多个省市也将多种罕见病纳入医保。国内基因治疗研发与产业化进入快车道，国内患者组织不断发展壮大。我们有理由相信罕见病患者的明天会更好。

2018年的春天就要来了，罕见病的春天也不会遥远。谨以此文对自己过去十年在罕见病领域的工作做一次回望，适逢新年，以此为新起点，不忘初心、砥砺前行。